慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍研究及相关肺康复进展

赵亭亭 李冬艳

1山西医科大学,太原030001;2山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原030001

COPD是全球常见的慢性呼吸系统疾病之一,据统计2010年全球COPD患者达3.84亿,全球发病率为11.7%[1]。作为一个可防可治的公众健康问题,COPD也是全球慢性致残和致死的主要原因,预计到2020年其全球病死率将上升至第3位[2]。骨骼肌功能障碍作为COPD的共患疾病,大大增加了COPD的致残率以及病死率,带来了巨大的经济和社会负担,需要我们重视并给予干预治疗。

骨骼肌功能障碍是COPD患者最突出的全身表现之一,是其活动能力下降的重要原因,严重影响患者的生活质量和预后。目前认为,骨骼肌功能障碍是COPD患者运动耐力受损的一个可纠正的原因[3],而肺康复是改善呼吸困难、健康状况和运动耐力最有效的治疗策略[4]。近年来,肺康复是COPD管理过程的核心这一观点被提出,受到学界广泛关注,但在国内尚未广泛开展。本文主要通过对国内外关于COPD骨骼肌功能障碍机制以及相关肺康复的现状进行综述,旨在推广肺康复。

1 骨骼肌功能障碍及机制

1.1 骨骼肌功能障碍概述 骨骼肌功能障碍普遍存在于COPD患者中,关于呼吸肌功能障碍的患病率目前尚无大型研究报道,但是一项基于欧洲的多中心研究显示约1/3的COPD患者存在股四头肌功能障碍,甚至在疾病早期即可出现[5],对每例患者进行骨骼肌功能评估非常必要,评估项目包括骨骼肌质量、肌力、耐力、肌肉氧化情况等[6]。其中骨骼肌质量可通过测定患者的去脂肪体质量指数来评估。骨骼肌功能障碍特征表现为骨骼肌细胞的减少和剩余肌细胞的功能异常[7],临床表现主要为骨骼肌肌力、耐力下降以及易疲劳性,其导致患者运动受限、加速疾病进展、缩短患者生存期等,是COPD发病率和病死率的独立预测因子[8]。活动耐量降低以及持续的呼吸症状不仅严重影响患者的生活、工作,而且可能诱发或加重其他共患疾病,例如慢性心力衰竭、焦虑与抑郁等,形成恶性循环,进一步加重其潜在的肌肉功能障碍。

1.2 骨骼肌功能障碍的生物学机制 骨骼肌功能障碍可以累及COPD患者的外周骨骼肌和呼吸肌,前者所受影响更大。其机制迄今仍未完全明了,目前普遍认为多种因素和生物学机制参与了骨骼肌功能障碍的发病过程,例如吸烟、全身炎症、营养不良、各种代谢改变、缺氧、高碳酸血症和酸中毒、体力活动减少、急性加重、衰老、并发症、药物(特别是全身糖皮质激素使用)、遗传等,多因素病因的影响相互作用,使得骨骼肌中发生了一系列生物学事件,导致肌肉表型和功能的改变[6,9-10]。

1.2.1 外周骨骼肌功能障碍 纵观众多病因,其中体力活动减少、营养不良、反复急性加重、全身糖皮质激素使用作为肌肉功能和肌肉质量下降的主要原因[9-10],所致的不利影响应该高于其他因素。目前对于外周骨骼肌的研究集中于股四头肌的股外侧肌。

1.2.1.1 结构异常 相比于健康对照组,COPD患者肌肉结构异常的比例增加。其中肌纤维类型的转变(表型从慢收缩到快收缩纤维)是晚期COPD患者股外侧肌的主要特点,表现为Ⅰ型(慢收缩、慢疲劳)肌纤维比例减少、Ⅱ型(快收缩、快疲劳)肌纤维比例增加且横截面积减小[11],因此抗疲劳性差的肌肉表型以及肌纤维萎缩可能导致了肌肉无力。Puig-Vilanova等[12]在电子显微镜下发现肌肉超微结构异常——肌节损伤,COPD患者断裂肌节的数量显著增加,并且发现肌肉特异性蛋白——肌球蛋白重链蛋白水平和肌节断裂比例之间呈负相关,也可能会对肌肉功能产生负面影响。另外,线粒体通过氧化磷酸化在ATP生成中发挥核心作用,几种类型的线粒体改变(包括线粒体密度和氧化酶活性的降低、线粒体活性氧产生的增加、肌肉蛋白水解的诱导包括自噬)通过降低氧化能力和耐力以及诱发蛋白水解导致骨骼肌萎缩和无力[13]。最后,肢体肌肉中毛细血管密度(即每平方毫米肌纤维的毛细血管数量)的减小和每个肌纤维的毛细血管数量减少可能最终损害肌纤维的氧供[6],是另一个重要的生物学机制。

1.2.1.2 氧化应激 氧化应激是体内氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,氧化能力超过了抗氧化能力。氧化应激水平可通过蛋白质氧化和硝化以及脂质过氧化等生物标志物衡量。COPD患者的股外侧肌中氧化应激水平增加,氧化应激标志物也显示出与患者的运动能力、人体组分(如去脂肪体质量指数)和股四头肌肌力等几种临床和生理参数呈负相关[10,12]。氧化应激易损伤线粒体DNA,导致线粒体功能障碍[14];此外,氧化应激可激活核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路等参与泛素-蛋白酶体系统、钙蛋白酶及Caspase-3介导的蛋白质水解作用促进肌肉蛋白降解[15]。综上,氧化应激可致骨骼肌易疲劳、蛋白分解增强、肌力下降等,促成骨骼肌功能障碍和萎缩。

1.2.1.3 肌肉蛋白质分解代谢增加 肌肉质量是由肌肉蛋白质合成和蛋白质分解的净平衡决定的[16]。骨骼肌萎缩与蛋白质周转的破坏有关,包括蛋白质分解增加和蛋白质合成受抑制。

骨骼肌中的几种蛋白水解系统似乎参与肌纤维蛋白的降解过程,泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin roteasome pathway,UPP)是其中最主要的。UPP的蛋白质降解依赖于泛素连接酶E3将泛素与选择性蛋白底物连接起来,随后其被26S蛋白酶体识别和降解[16]。有研究表明,在晚期恶病质的COPD患者的股外侧肌中,2种肌肉特异性E3泛素连接酶atrogin-1和MURF-1的mRNA和蛋白水平以及总蛋白质泛素化水平均显著增加,PaO2与总蛋白质泛素化水平呈负相关;另外几种特异性肌肉蛋白,如肌酸激酶、肌球蛋白重链、线粒体ATP合酶的蛋白水平显著降低,同时一些氧化还原信号通路如丝裂原活化蛋白激酶信号通路、核因子κB信号通路、Akt-Fox O轴信号通路被激活,诱导肌肉质量减少[11-12]。

骨骼肌中的钙蛋白酶激活破坏肌节、造成肌丝释放,肌丝随后被26S蛋白酶体泛素化和降解。Caspase-3活化也被证明可以切割肌动蛋白,同样被降解。自噬/溶酶体途径也被认为是与UPP协同激活的蛋白质降解机制[17]。

1.2.1.4 肌肉蛋白合成代谢减少 肌抑制素是转化生长因子β超家族成员,是抑制骨骼肌生长代谢的关键因子。在之前的一些研究中发现,晚期COPD患者的股外侧肌和膈肌中肌抑制素蛋白高表达[18-19]。而另一项研究表明,与健康对照组相比,COPD患者肌抑制素蛋白水平差异无统计学意义,研究设计、疾病严重程度、骨骼肌萎缩的程度可能是造成其差异的原因;肌源性转录因子肌细胞生成素在肌肉维持和修复的过程中起重要作用,其蛋白水平显著降低[12],这一点与先前的报道一致。

胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)与相应的受体结合,促进mRNA的转录,促进肌肉蛋白的合成,抑制蛋白降解。通过AKT信号通路介导的IGF-1途径已被认为是促进肌肉生长的关键机制。有研究表明,IGF-1可以诱导骨骼肌肥大,在COPD患者急性加重期间血清IGF-1水平减少[20]。

激素可通过上调肌抑制素表达、下调IGF-1表达、激活泛素蛋白酶体和溶酶体系统,进而抑制肌肉蛋白合成,促进肌肉蛋白分解[14]。

1.2.1.5 自噬增加 自噬是细胞组分在细胞内降解和再循环的过程。COPD恶病质患者股外侧肌中自噬标志物轻链3和电子显微镜下自噬体计数显著增加[12]。自噬增加对骨骼肌功能障碍的影响尚不明确,需进一步探讨。

其他相关的分子和细胞事件也已被证明介导了COPD骨骼肌功能障碍,如表观遗传调节、细胞凋亡、内质网应激等。

1.2.2 呼吸肌功能障碍 膈肌是人体最重要的呼吸肌,占所有呼吸肌功能的60%～80%。近年来,对于呼吸肌的研究手段比较有限,多针对开胸手术的患者进行肋膈肌的研究分析。鉴于呼吸肌长期暴露于较高的吸气负荷并且在COPD患者的整个生存期内必须保持活动,其受到的影响不如下肢肌肉。

通气力学的改变是COPD呼吸肌功能障碍的主要原因。通气力学是由于静态肺过度充气而改变,会导致胸廓几何形状改变(桶状胸)、膈肌长度缩短而远离其最适初长度,膈肌的长度-张力曲线被改变,使得膈肌产生的收缩力下降;此外,呼吸肌还需要克服增加的呼吸功[21]。而上述影响下肢肌肉功能障碍的病因也不同程度地影响COPD的呼吸肌,在下肢肌肉中发生的上述几个生物学机制也对呼吸肌的表型和功能起到负面影响。

然而,与下肢肌肉功能障碍相反,呼吸肌出现了主动适应。呼吸肌经历主动适应(类似训练的效果),特别是膈肌,使他们与有相同肺容积的正常受试者的膈肌力量相比抗疲劳性更强[21]。表现为I型肌纤维比例增加、毛细血管密度和线粒体密度增大、线粒体活性和氧化酶活性增加、肌红蛋白含量升高以及肌节长度缩短[9]。这种适应性机制可部分抵消COPD膈肌的不良表型,对呼吸肌功能的净效应将取决于负面影响和适应性机制之间的平衡。COPD晚期或急性加重期,这种平衡可能打破,不良影响将大于适应性机制。

2 骨骼肌功能障碍的肺康复治疗

迄今为止发现的生物学机制为COPD骨骼肌功能障碍提供了治疗干预的潜在靶点。目前以下肺康复干预已证实可改善COPD骨骼肌功能障碍和萎缩。

2.1 运动训练 运动训练是肺康复的关键组成部分,是目前COPD骨骼肌功能障碍最有效的治疗方式,由运动评估和训练治疗组成。在训练前后要对患者进行症状、肌力(敏感性不高,可通过测力计评估)、耐力(敏感性高,但缺乏标准化参考值,如6分钟步行距离等)、生活质量(如圣乔治呼吸问卷、临床COPD问卷、COPD评估测试等)等方面的评估[22],根据患者实际情况制订合适的运动处方。运动训练后股四头肌的肌力、耐力和抗疲劳性都有明显改善,另外肌肉横截面积和去脂肪质量也有所增加[6]。运动训练类型多样,总体分为3类:耐力运动训练、阻力运动训练和呼吸肌训练。

2.1.1 耐力运动训练 通过对COPD患者股四头肌进行针吸活检发现,耐力运动训练可以增加股四头肌Ⅰ型、Ⅱ型肌纤维的横截面积,减少Ⅱ型纤维的比例,还观察到氧化能力提升,包括毛细血管密度的增大和氧化酶活性的增加[23]。另一项临床试验发现,经过耐力训练后,调节肌肉肥大再生的关键因素IGF-1和肌原性分化因子D的mRNA和蛋白水平都上调[24]。进一步说明耐力训练可以部分逆转骨骼肌功能障碍造成的不良肌肉表型、促进骨骼肌蛋白合成等。此外,间歇运动训练效果类似于恒定负荷训练,且前者的呼吸困难、腿部不适等经训练后症状减少。耐力训练包括步行(包括地面步行或借助跑步机)、骑自行车(使用功率自行车进行单腿循环训练更被推荐)等传统有氧运动[22]。另外,近来有一些新型运动训练方式被提出,例如水中训练、下坡行走运动等,但安全性有待考究[25]。目前普遍认为患者在耐力训练时达到症状限制最大功率或心率的60%～80%,或Brog量表评分在4～6(中重度)的训练量可达到预期治疗效果[3]。

2.1.2 阻力运动训练 阻力训练不仅可以改善COPD患者的肌力和生活质量,还能提高其运动能力。Troosters等[26]对40例因急性加重住院的COPD患者进行研究,随机分为2组,训练组在其入院第2日开始给予阻力训练计划,观察到与对照组相比,训练组股四头肌肌力增加、6分钟步行距离改善。经过肌肉活检发现,此结果与肌肉蛋白合成增加有关:训练组的肌抑制素mRNA表达水平较低、而肌细胞生成素/肌原性分化因子D比率较高。目前多通过渐进性阻力运动训练方式进行短期抗阻/力量训练,长期效应尚不确定[6]。与单独阻力训练相比,联合耐力训练对于改善骨骼肌功能障碍效果更明显。

2.1.3 呼吸肌训练 呼吸肌功能障碍是增加COPD患者再入院风险的重要因素。尽管呼吸肌经历了主动适应(类似训练的效果),使其更具抗疲劳性,但是患者的呼吸肌肌力(最大吸气压和最大呼气压)和耐力通常会降低[21]。呼吸肌训练,特别是吸气肌训练可以改善吸气肌力和耐力、运动能力、呼吸困难和生活质量[22,27]。除了缩唇-腹式呼吸外,借助呼吸训练器的强化训练在临床也广泛应用。呼吸训练器大致可分为5大类:阻力负荷呼吸训练器、阈值负荷呼吸训练器、多功能呼吸训练器、腹式呼吸训练器和新式呼吸训练器。最近的一项荟萃分析显示,使用阈值负荷呼吸训练器进行吸气肌训练可改善吸气肌肌力、运动耐力和生活质量,减轻呼吸困难症状,然而在肺康复期间增加吸气肌训练对呼吸困难的改善没有发现有额外的效益[28]。至于呼吸肌训练对肺功能有无改善,目前尚无统一说法,还需进一步研究。

2.2 神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation,NMES) NMES是将电极片放置于目标肌肉表面的皮肤上,施以低频脉冲电流,从而使运动神经元去极化、诱导肌肉被动收缩[29]。NMES对心率、呼吸困难的影响很小,因此它适用于运动不耐受的患者,如卧床、急性加重期或因急性加重需入住ICU者[30]。研究表明,NMES可以提高患者骨骼肌的肌力、耐力,改善其运动能力及生活质量,源于肌纤维类型的转变、肌纤维萎缩和骨骼肌蛋白代谢平衡的改善以及氧化应激水平的降低等,其康复治疗效果与运动训练类似,两者联合效果更佳[30-31]。目前就电刺激频率而言,高频优于低频。NMES治疗的最佳参数仍存争议,需要更大规模的样本和随机试验来确定。

2.3 营养支持 COPD患者因食欲下降、热量摄入减少、基础代谢率增加等原因会出现营养不良。营养不良是COPD另一个肺外表现,是影响COPD患者疾病进展和不良预后的独立危险因素,与肺功能和呼吸肌肌力下降密切相关[32]。目前营养支持的效果尚存争议。有研究表明,对营养支持缺乏反应与全身炎症标志物水平升高有关[17];另一方面可能与营养补充的最佳数量和持续时间尚无统一标准、治疗依从性有关。一项meta分析表明,仅限于有营养不良的COPD患者在进行营养支持后,去脂肪质量增加,6分钟步行距离、呼吸肌肌力、生活质量得到改善[33]。但是,营养支持结合运动训练是COPD骨骼肌功能障碍患者得到改善的有力方法,但最终结果可能与运动这个合成代谢刺激的大小有关[6]。另外,一些激素和营养补充剂的应用正在大量研究中,未来可能成为常规治疗措施。

3 小结与展望

COPD骨骼肌功能障碍是一种常见的系统表现,在过去的二十余年中,在呼吸和外周肌肉功能障碍的细胞和分子机制方面取得了很大进展。肺康复是防治COPD骨骼肌功能障碍的有效干预措施,但目前国内尚未广泛开展,临床医师需早期评估每例患者的骨骼肌功能,从而制订个体化、可维持的治疗计划,以便使患者的治疗方案更贴近其实际需求、达到最大的功能获益。未来还需要探索运动训练的最佳强度和持续时间,以及如何使COPD患者更容易地获得肺康复益处,亟待解决的关键问题是患者依从性的提高。另外,有学者提出COPD患者股四头肌功能障碍及机制存在性别差异,可进一步验证。

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