慢性阻塞性肺疾病急性加重与呼吸道病毒感染的研究进展

范晶晶 赵立

中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科,沈阳110000

COPD是一种常见的慢性呼吸系统疾病,以不完全可逆的气流受限为特征,该病可呈进行性发展。全球疾病负担研究估计2015年全球成年人中有1.7亿COPD患者。COPD发病率逐年上升,预计到2030年COPD将成为全球第3大死因[1]。COPD与肺部感染息息相关,具有反复发作及容易恶化的特点。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)指COPD稳定期患者出现呼吸道症状急性加重,表现为咳嗽、呼吸困难、痰量增多和/或痰液呈脓性,超出日常变异,并且需要改变药物治疗[2]。AECOPD可严重影响患者生活质量及使肺功能进一步降低,与住院率、病死率息息相关,基于此,《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》指出,急性发作的预防和治疗应成为COPD管理的关键目标[3]。以往研究表明,AECOPD主要由细菌感染所致,随着病毒检测手段的提高,越来越多的研究发现呼吸道病毒感染的发生率较高,是COPD患者急性加重的重要原因[4-5]。呼吸道病毒感染可导致COPD频繁加重,症状更严重,并导致疾病恢复时间延长[6]。本文对AECOPD相关的病毒感染特点、作用机制及不同类型的呼吸道病毒感染作一综述。

1 AECOPD患者呼吸道病毒感染特点

首先,呼吸道病毒感染具有多样性多重性。鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、冠状病毒等都在AECOPD中 发 挥 一 定 作 用[7]。Dai等[8]通 过 对81例AECOPD患者检测,病毒感染占38例,流感病毒占首位,此外还有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒、偏肺病毒、博卡病毒等。Wu等[9]通过meta分析阐述了在AECOPD患者中,鼻病毒为最常见病毒感染类型,其次为呼吸道合胞病毒及流感病毒。近年来,双重甚至三重呼吸道病毒感染逐渐受到人们的关注,并且已经检测到常见的呼吸道病毒,其中呼吸道合胞病毒为常见病毒。此外,AECOPD患者可以同时存在病毒感染和细菌感染,病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达,从而增加气道细菌黏附和侵袭。有数据显示病毒和细菌混合感染患者较单一感染患者住院时间延长[8]。第二,呼吸道病毒感染具有季节性。病毒感染诱发的COPD急性加重,在一年四季均有发生,其中最常见的是冬季[10]。冬季发病率的上升可能与病原体增多、细菌气道感染及病毒之间的相互作用有关[11]。第三,呼吸道病毒感染具有地域性。Mohan等[12]通过系统综述,表明了病毒感染是AECOPD的重要病因,在欧洲病毒的检出率最高。最常检测到的病毒依次为小核糖核酸病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等。且报告的流行率因地区而异,在西方国家,与亚洲的主要病毒不同,西方国家为小核糖核酸病毒,亚洲为流感病毒,病毒的地理流行病学可能对AECOPD的治疗有重要意义。马微等[13]在分析病毒感染流行特征中也强调了不同地域、不同时间段病毒感染会有所差异,我国的病毒感染低于一些比较落后的国家。

2 呼吸道病毒感染诱发AECOPD的作用机制

2.1 活化炎性细胞和炎性介质 呼吸道病毒可能在AECOPD发作前就感染下气道的上皮细胞[14-15],因此,许多炎性介质和细胞,包括细胞因子、趋化因子和嗜酸粒细胞在呼吸道病毒感染后被诱导,增加了宿主的炎症负担。Almansa等[16]通过研究AECOPD住院患者的病毒感染与宿主细胞因子的关系发现IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α等因子显著增高,加重机体损伤。

2.2 导致气道狭窄 由于气道上皮细胞产生抑制代谢的活化物质和黏膜下成纤维细胞增生,上皮细胞的损伤可致支气管炎症和肺泡壁结缔组织增生,使气道狭窄。病毒感染通过破坏气道上皮细胞,从而使气道上皮细胞产生的细胞舒张因子减少,引起气道狭窄,使COPD病情加重。此外,呼吸道上皮细胞坏死,可使气道的感觉神经纤维暴露,下调M2受体表达,胆碱能反应性增高,刺激呼吸道平滑肌收缩,造成气道进一步狭窄[17]。

2.3 参与免疫反应 近年AECOPD与机体免疫功能的关系越来越受到重视。病毒感染可导致患者免疫功能紊乱,抑制T淋巴细胞亚群,并导致机体细胞免疫功能下降。研究表明,在AECOPD患者中,病毒阳性组与阴性组比较,CD4+、CD4+/CD8+均下降、CD8+明显升高。CD4+的下降能够减弱协助B细胞产生抗体及辅助其他淋巴细胞的能力,机体免疫功能低下。还有研究表明病毒感染可能活化Th2细胞,使其分泌IL-4等细胞因子增加,从而促进在喘息发病中有重要作用的抗体IgE和IgG4的分泌。

3 AECOPD与呼吸道病毒感染类型

3.1 鼻病毒 鼻病毒是单链RNA病毒,属于无包膜的小核糖核酸病毒科家族,主要通过接触和飞沫传播。许多研究表明,鼻病毒不仅是上呼吸道感染最常见病因,而且与下呼吸道感染也密切相关。

鼻病毒是诱发AECOPD的最常见病毒,有研究表明超过64%的急性加重与感冒相关,而鼻病毒是引起普通感冒的重要原因,一半以上AECOPD为鼻病毒引起[18]。国内学者刘丽等[19]采用PCR方法对AECOPD患者呼吸道病毒进行检测,发现病毒感染阳性率为22.2%,其中鼻病毒感染最为常见,占26.5%。鼻病毒可以通过气道上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等刺激细胞因子及蛋白酶的分泌,从而加重气道炎症反应。此外,COPD患者的鼻病毒感染通过改变呼吸道微生物环境可能导致继发性细菌感染[20]。由鼻病毒感染引起的AECOPD,可表现为呼吸道症状加重和肺功能急性下降,包括咳嗽咳痰加剧、气短喘息等。有研究证明,AECOPD感染人类鼻病毒的患者比未感染病毒的患者有更高的COPD评估测试(COPD assessment test,CAT)评分,且CAT评分随着人类鼻病毒负荷量的增加而升高,表明鼻病毒感染相关的症状加重对患者的健康情况有较大的影响[21]。

3.2 呼吸道合胞病毒 呼吸道合胞病毒是一种单负链RNA病毒,为有包膜的副黏病毒科。主要经空气飞沫和密切接触传播。呼吸道合胞病毒具有感染年龄范围广、再感染、传染性强等特点。既往研究呼吸道合胞病毒是婴幼儿和儿童呼吸道感染的重要病原体,近来发现对成人也起着重要的致病作用。呼吸道合胞病毒可导致老年人和患有慢性呼吸道疾病的人群出现严重的下呼吸道感染,延长住院时间。Kim等[22]利用住院监测网络,通过3年时间监测到2 326例呼吸道合胞病毒感染的成人患者,高龄、心功能不全、COPD患者的预后较差。

呼吸道合胞病毒在AECOPD患者中具有非常高的检出率。封敏等[23]发现AECOPD患者呼吸道合胞病毒的Ig M、IgG检出率与流感病毒检出率相当。呼吸道合胞病毒感染后,促进气道上皮细胞分泌IL-6、IL-8等,活化巨噬细胞释放氧自由基,加重上皮层受损。由呼吸道合胞病毒感染引起的COPD的国外研究[24],表明呼吸道合胞病毒可以诱导一系列趋化因子的表达,导致COPD患者机体炎症细胞因子水平明显增高。此外,呼吸道合胞病毒在COPD患者中症状通常较严重,除常见的呼吸道感染外,重者可致呼吸衰竭,甚至入住ICU。曾有研究表明,呼吸道合胞病毒导致的AECOPD有11.4%需住院治疗,其中15%需要入住ICU,住院病死率为8%[25]。

3.3 流感病毒 流感病毒属于正黏病毒科,是一种有包膜的RNA病毒,根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同,分为甲、乙、丙、丁(或A、B、C、D)四型。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。目前与人有关的主要是甲型流感病毒及乙型流感病毒,尤其是甲型流感病毒由于易发生抗原变异,易致世界大流行。流感病毒在免疫力较低的患者中可以出现较重的症状。根据WHO的数据,每年的流感季节性流行可导致全球300万至500万重症病例,29万至65万人死亡。

国内研究表明,AECOPD患者中33.3%患有病毒感染,12.1%为流感病毒[26]。且AECOPD病毒感染比率逐年上升。与以往认为的流感病毒以甲型流感病毒感染为主的观点不同,孙峰等[27]采用IFA技术对AECOPD患者血清中呼吸道病毒Ig M抗体行定性检测,结果病毒类感染阳性率占52.6%,其中以乙型流感病毒居多。印度的一项研究发现,在AECOPD住院患者中,流感病毒感染患者病死率高于非流感病毒患者[28]。流感病毒可通过氧化/抗氧化失衡参与COPD发病的病理生理机制,流感病毒增强COPD患者气道内氧化应激反应,表现为血液丙二醛增加和超氧化物歧化酶减少。卢文宣等[29]通过病例对照研究印证了流感病毒感染与氧化应激存在密切的联系,AECOPD患者气道中的氧化应激增强,且病毒复制发挥重要作用。此外,流感病毒可以促进炎症因子如组胺、IL-5、IL-6等的释放。

3.4 腺病毒 腺病毒是一种没有包膜的双链DNA病毒,具有耐酸、耐高温和耐溶脂剂强的特点,E1A基因为病毒基因转录中最重要的成分。腺病毒可引起诸如胃肠道、眼科、泌尿生殖系统和神经系统等疾病,大多数感染在正常免疫力的宿主中有病毒自限性,主要采取支持性治疗,致命感染可发生在免疫功能低下的患者中,在健康人群中不常见[30]。多数人在儿童时期即感染过腺病毒,甚至可在呼吸道上皮细胞形成潜伏感染而长期携带病毒。

已有研究显示在AECOPD患者中可以检出一定比例的腺病毒感染[13]。腺病毒在急性期感染后易形成潜伏感染,腺病毒潜伏感染可能是导致成年后发生COPD的独立危险因素[31]。持续、潜在的腺病毒感染不仅参与AECOPD的发生,而且也与其严重性相关。孙文英等[32]通过研究发现随着COPD分级的增高,腺病毒检测的阳性率随之增加,腺病毒可能极大地影响AECOPD的进展。目前的研究机制包括E1A基因作为转录重要成分持续表达蛋白,潜伏感染人呼吸道细胞,可能引起呼吸道重塑并参与炎症应答,也有研究显示E1A引起的细胞转录异常可能与氧化应激相关。

3.5 疱疹科病毒 疱疹科病毒是一类有包膜的双股DNA病毒,根据其理化性质分为α、β、γ、未分类疱疹病毒4个亚科,常见的主要有单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等。疱疹科病毒在自然界分布广泛,可引起人和动物多种感染,主要侵犯皮肤、黏膜和神经组织。通过分泌物与易感人或动物的密切接触而传播。该类疱疹科病毒有个共同的生物学特性是能在自然宿主长期潜伏存在并造成隐性感染。

呼吸道是EB病毒潜伏最主要的场所,已有研究表明EB病毒与COPD存在内在联系。有病例对照研究表明[33],AECOPD患者EB病毒感染率为20.9%,明显高于健康对照组2.5%,且与病情轻重具有相关性,阳性患者常表现为明显的呼吸困难及持续的低氧血症,治疗效果差。Muñoz-Quiles等[34]通过回顾性队列研究,在2009年至2014年间,每年每1 000例COPD患者中有11例感染带状疱疹病毒。周忠[35]在带状疱疹诱发AECOPD患者的临床分析中,考虑其机制可能是病毒通过上呼吸道感染侵入宿主形成病毒血症,加剧炎症介质与趋化因子的全身炎症反应,再有可能是病毒沿着神经纤维传到各级支气管,诱发AECOPD。巨细胞病毒感染通常在健康人群中没有症状,但在免疫缺陷个体中可危及生命。Tan等[36]研究显示COPD患者中巨细胞病毒抗体Ig M和IgG水平高于对照组,由于重症COPD患者常使用激素治疗,致使机体免疫功能低下,会导致相关并发症发生。

4 AECOPD患者呼吸道病毒感染的预防与治疗

随着病毒感染在AECOPD患者中的重视,大量的研究针对病毒感染的防治。如多数试验表明接种流感疫苗可减少COPD加重[37];龚峰等[38]研究表明控制体质量、吸烟、降低血糖等对预防AECOPD患者病毒感染具有一定的临床意义;在病毒流行季节,给予患者病毒筛查,提高检出率,做到早发现早干预。由于病毒感染诱发AECOPD机制不完全清楚,尚无确切的抗病毒治疗[37]。相关研究已取得一些进展。如崔玥等[39]通过研究表明对于流感诱发的AECOPD患者,加用盐酸阿比多尔,可以取得更好的治疗效果。普可那利是首个通过临床试验对抗鼻病毒的药物,但存在安全性问题;此外还有β受体激动剂、长效抗胆碱能药物等可抑制鼻病毒感染。

5 小结

AECOPD作为全球临床和经济负担,有大量基础和临床研究有关AECOPD的发生发展。引起AECOPD的原因很多,感染是重要原因之一。近年来由于研究的深入,越来越多的基于病毒感染的研究受到重视。本文详述了鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等几种常见的呼吸道病毒在AECOPD患者中感染的特点、现状及作用机制。除以上表述的常见病毒外,在AECOPD患者中还检测到冠状病毒、副流感病毒、人偏肺病毒等。不同病毒感染对AECOPD的影响及机制可能存在差异,仍需更多的研究证实,从而进一步有利于AECOPD的防治。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突