神经内分泌异常与帕金森病的相关性

陈韦洁，高欢，仲喆，叶民

(南京医科大学附属明基医院神经内科，南京 210019)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又称震颤麻痹，是一种慢性神经系统退行性疾病，其临床表现包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及昼夜节律失衡、睡眠障碍、胃肠道功能障碍、精神疾病、嗅觉减退和认知障碍等非运动症状[1]。内分泌激素在正常人体内节律变化规律，但在PD患者中这种节律有所改变。神经内分泌激素很容易在各种体液(血液/尿/唾液)中被分析，变化的程度可能与疾病的严重程度有关，并在疾病发展过程和发病机制中扮演重要角色，因此它们是代表了疾病状态的潜在生物标志物。褪黑素(melatonin，MLT)起源于5-羟色胺，它不仅是松果体的产物，其他器官和组织也可以合成[2]。MLT的合成和释放受视交叉上核控制。在正常生理情况下，人和其他哺乳动物体内的MLT受时钟基因调节，呈昼夜节律性波动。Videnovic等[3]研究发现，与正常人相比，PD患者MLT昼夜节律波动幅度更大，24 h血浆的MLT水平更低。胃饥饿素(Ghrelin)是生长激素促分泌素受体的内源性配体，是起源于内脏、用于调节生长激素分泌、食物摄取和能量平衡的分泌性肽激素[4]。正常人Ghrelin水平的变化一般表现为空腹Ghrelin水平升高，摄入食物后Ghrelin水平降低，随后又会恢复。但PD患者这种现象会部分破坏。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由与下丘脑垂体轴相互作用的肾上腺分泌的应激状态下诱导的激素，Hartman等[5]研究表明，与健康对照者相比，PD患者的日皮质醇分泌节律发生明显改变。现就神经内分泌异常与PD的相关性予以综述。

1 神经内分泌激素在PD发病机制中的作用

1.1MLT MLT具有极其广泛的生理作用，包括调节生理节律、抗氧化应激、调节睡眠障碍、保护线粒体功能等[6]。PD的主要发病机制为α-突触核蛋白异常聚集和路易小体的出现，而MLT可以抵消α-突触核蛋白的有害作用，Zampol和Barros[7]发现，MLT改善了α-突触核蛋白诱导的细胞呼吸能力，提高了线粒体的自噬速度，加速了清除受损线粒体的进程。同时，MLT还可以通过提升抗氧化酶水平以及减少可以导致细胞死亡的异常蛋白聚集来保护多巴胺能神经元细胞[8-9]。

1.2Ghrelin 研究发现，Ghrelin可以作为缓释剂和神经保护剂应用于神经退行性疾病[10]。它主要存在酰化与非酰化两种活性形式，两种活性形式均具有神经保护作用，但酰化的Ghrelin需与生长激素促分泌素受体1结合才能发挥作用，而非酰化的Ghrelin即使不激活受体也能发挥作用[11]。小胶质细胞对于正常的大脑功能是必需的，但不受控制或过度活化的小胶质细胞会在神经毒性出现时聚集，它们是炎症因子和氧化应激产生的重要来源。目前，酰化的Ghrelin已被证明可通过减弱多巴胺能神经元损失和抑制神经胶质激活起神经保护作用[12]，且可以调节线粒体功能[13]。Ghrelin不仅可以延缓或阻止细胞死亡，还可以通过改善突触可塑性和神经源性能力增强多巴胺细胞的学习和记忆能力[14]。有研究表明，Ghrelin和MLT均可以刺激自噬，降解有毒聚集体并保持细胞稳态，从而保护或延迟神经变性[15]。

1.3GC GC在PD发病机制中具有双重作用。Ham等[16]研究发现，GC可以通过环腺苷酸应答元件结合蛋白通路刺激Parkin表达，诱导Parkin发挥其神经保护作用，从而防止多巴胺细胞的死亡。另有证据表明，适度升高的GC可以通过激活应激保护网来应对各种压力源的神经保护作用[17]。

但也有研究发现，GC可以加速神经退行性进程[18]，其可能机制包括提高兴奋性氨基酸水平，这种兴奋性氨基酸具有兴奋毒性，可以破坏钙离子的体内平衡，导致新陈代谢失调或影响神经形成。此外，PD患者的GC失调会导致持续性炎症，增加氧化应激，从而造成多巴胺神经元损伤[19]。脑源性神经营养因子在中枢神经系统分布广泛，其主要在小脑、基底神经节、脑干和脊髓中发挥重要作用[20]。Rothman和Mattson[21]研究发现，慢性疾病可以升高GC水平，从而抑制脑源性神经营养因子，对大脑造成不可逆损伤。

2 神经内分泌激素对PD运动及非运动症状的影响

2.1MLT MLT在PD的运动症状方面存在双重作用。针对MLT的神经保护作用，研究认为MLT可以改善PD动物模型的运动症状[22]；Carriere等[23]通过让PD大鼠模型饮用加入MLT的水，随后定向注射鱼藤酮发现，鱼藤酮导致酪氨酸羟化酶免疫反应性降低，但这种情况可以被MLT抑制，且MLT能减轻PD大鼠模型的运动症状。另有实验发现，MLT的调节导致黑质纹状体多巴胺细胞缺失，从而加重鱼藤酮引起的PD动物模型病情[24]。Sun等[25]研究发现，MLT的使用并不会改善PD患者的运动失调。

在非运动症状方面，MLT可以改善患者的焦虑抑郁状态及认知症状[26]。PD的睡眠障碍与增加的脑α-突触核蛋白负荷和脑神经变性有关，而MLT不仅可以参与神经保护及抵消α-突触核蛋白的有害作用，也可以提高PD患者的睡眠质量[27]。

2.2Ghrelin Ghrelin作为PD的新型生物标志物，与PD所表现的运动症状息息相关。Song等[28]对291例PD患者和303名年龄性别相匹配的健康对照者进行研究发现，Ghrelin水平在PD患者中普遍降低，这可能与PD患者的Ghrelin营养应答机制被破坏有关，但Ghrelin的变化程度与PD进程无明显相关性。Suda等[29]将生长激素促分泌素受体1a抑制剂注射到正常小鼠的黑质纹状体中发现，其诱导了PD样行为，这表明多巴胺能神经元中生长激素促分泌素受体的下调可能导致多巴胺能神经元的运动功能障碍，从而导致PD出现锥体外系障碍。而Ghrelin作为生长激素促分泌素受体的内源性配体，也可能与PD的运动功能有紧密联系。有研究发现，黑质纹状体-Ghrelin系统的激活可以改善PD初始阶段的黑质纹状体多巴胺转运体的失调，但对于黑质纹状体多巴胺缺损导致的运动症状并没有明显改善[30]。

PD的任何阶段均会出现胃肠道症状，其主要原因可能为动力受损，所以PD患者很容易出现胃排空延迟，且可能由于左旋多巴需经过肠道吸收，所以长期使用左旋多巴治疗且有症状波动的患者更容易出现胃排空延迟。而研究发现，Ghrelin可以改善胃排空延迟症状[31]。 Lutter等[32]发现，通过饮食限制促进Ghrelin分泌或直接注射Ghrelin，均可导致实验小鼠出现抗焦虑和抗抑郁症状。同时，该实验还发现慢性压力会通过直接刺激Ghrelin细胞，受交感神经系统的儿茶酚胺调节，提升循环中的Ghrelin水平，从而通过产生抗焦虑和抗抑郁样行为减轻实验小鼠的焦虑和抑郁症状。其中，腹侧被盖区和海马区均可表达生长激素促分泌素受体，其可能参与了腹侧被盖区和海马区神经元的调控，从而参与情绪调节。Barim等[33]研究也发现，抑郁患者血液中的Ghrelin水平较低。但并不能确定有情绪障碍PD患者血液中的Ghrelin水平有变化，故今后可探究Ghrelin 在PD患者情绪管理中的可能作用。

2.3GC 在PD患者中，GC水平越高，统一PD综合评分量表评分越低，也更容易出现抑郁倾向[34]。Djamshidian等[35]研究发现，GC水平与步态障碍无相关性，而Charlett等[36]认为PD患者的GC水平与步态障碍呈正相关。

Håglin和Bäckman[37]对75例PD患者和24例对照者进行运动及认知功能量表评估发现，人体血液中的磷酸盐水平与GC成反比，且高水平GC对PD患者认知功能有一定副作用。在健康的老年人中，血浆GC水平同年龄相关的认知功能下降密切相关[38]，但目前关于GC水平与PD认知功能障碍关系的研究较少，需进一步研究探讨。此外，GC在冲动控制障碍方面也发挥了重要作用。研究表明，在青少年及成人中冲动、粗心及攻击性行为与GC减少密切相关[35]。Barker等[39]研究发现，不伴有冲动控制障碍PD患者的唾液GC水平较健康人高，但有冲动控制障碍PD患者的唾液GC水平与健康人基本相同。这说明，低GC水平与反社会行为相关。

3 神经内分泌激素在PD治疗中的作用

3.1MLT 有研究发现，多巴胺和MLT在神经内分泌方面功能相反，正常情况下两者可以保持平衡状态，但一旦多巴胺缺损超过一定限量，则平衡被打破[12]。在动物模型中，学者发现MLT治疗显著降低了左旋多巴和1-甲基-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的纹状体6-羟基多巴胺水平，减弱神经毒素引起的纹状体多巴胺耗竭[40]。Paul等[41]将MLT应用于高同型半胱氨酸处理的PD小鼠发现，MLT可以保护神经元免受同型半胱氨酸诱导的氧化应激引起的毒性损伤。对于PD所导致的睡眠障碍问题，Medeiros等[42]研究发现，与安慰剂相比，每天在睡前1 h给予3 mg的MLT可以显著提升睡眠质量。Dowling等[43]进行了多中心双盲的MLT-安慰剂对照试验，结果显示与安慰剂相比，50 mg MLT治疗可以明显增加患者夜间睡眠时间，而5 mg MLT治疗可以改善患者睡眠质量及缓解日间嗜睡情况。

目前，对于神经内分泌激素的使用及其治疗效果仍存在争议。有研究认为，MLT加重PD的运动症状，促进了PD的疾病进程[24]。有动物实验证明，MLT存在神经保护作用[22]，但其在人类临床试验中的结果令人失望。这可能与MLT发挥作用的时间长于PD疾病进程，或MLT临床使用的剂量不同于动物实验有关[44]。用于PD治疗时，随着疾病阶段的不同，MLT的疗效也不尽相同。Lin等[45]研究发现，在PD的早期MLT可以保护多巴胺能神经元免受各种氧化应激的损伤，而在PD晚期，MLT虽代偿性增加，但随着多巴胺能神经元的进一步丢失，其抗氧化作用无法阻止病情进展。另有学者在小鼠模型上尝试了MLT的类似物阿戈美拉汀，虽然其已广泛应用于抗焦虑及睡眠方面，但该研究发现阿戈美拉汀通过增加胱天蛋白酶3的表达，显著诱导了细胞凋亡，加剧了鱼藤酮诱导的毒性，从而诱导PD样症状的产生[46]。

3.2Ghrelin Ghrelin可以用于PD运动及非运动症状的治疗，Wang等[47]研究发现，在口服左旋多巴前10 min静脉注射Ghrelin可有效预防左旋多巴产生的胃排空延迟，并升高血浆左旋多巴和多巴胺水平。Karasawa等[48]研究发现，一种新型的Ghrelin激动剂——HM01可以减少由6-羟基多巴胺导致的PD小鼠的排泄物和水内容物。在非PD动物模型中，已证实Ghrelin及其激动剂可以产生抗焦虑和抗抑郁的应答或引起抗焦虑行为[49]。因此，Ghrelin可用于PD患者的情绪管理或厌食症的症状调节。

3.3GC GC是一种生理激素，与PD的运动、情绪调节、步态、认知及冲动控制障碍等具有一定的相关性，但相关性未完全明确。有研究表明，GC是具有神经毒性的，它在机体内将神经元置于营养不良的状态，从而加速PD进程[50]。GC水平升高可能是许多自身免疫疾病和炎症治疗的结果。此外，患有库欣综合征、创伤后应激障碍和其他神经精神疾病(抑郁症)以及有其他慢性应激史的患者，PD病情的加剧及进展的风险更高。因此可以采取更严厉的控制措施来治疗这些GC水平升高的病症，并防止GC水平升高，从而导致PD进展缓慢。所以维持最佳水平的GC可能是PD的潜在治疗或预防策略。Pagnussat等[51]研究发现，自动化机械外围刺激治疗可以增加PD患者感官运动的整合，提升运动恢复的效果，改善步态。同时有学者发现，自动化机械外围刺激治疗在治疗PD时，患者血浆中的脑源性神经营养因子水平升高，GC水平降低[52]。

4 小 结

神经内分泌与PD关系紧密，识别和纠正神经内分泌激素的异常能直观控制患者的病情进展和改善患者的生活质量。其中，Ghrelin可以改善PD运动症状，缓解胃肠道症状及产生抗焦虑样作用，且后期治疗效果明确。而MLT和GC具有双面性，MLT虽然具有抗氧化及保护线粒体功能等作用，且有改善PD患者焦虑、认知及睡眠等非运动症状的作用，但MLT在改善PD运动症状及后期治疗效果方面各研究并不相同。GC在PD患者的认知及冲动控制障碍方面发挥作用，但目前尚无统一定论。所以未来进一步研究它们的发病机制及节律变化可能会找到更多异常的外围生物标志物，从而研发出更有效的靶向治疗干预和神经保护药物。