血清VEGF、pro-ADM水平与老年呼吸机相关性肺炎病情严重程度及预后的关系

袁娟 白义春

呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是指患者在气管插管或者气管切开后接受机械通气呼吸支持，于48 h 之后或者拔管48 h 之内，肺部所发生的感染，为医院获得性肺炎（Hospital acquired pneumonia，HAP）最主要类型之一[1]。由于临床上广泛运用机械通气作为一种呼吸支持治疗方法，VAP 的发病率明显上升。发生VAP 后，不但延长了患者的住院时间，而且明显增加患者的病死率，尤其对于老年人，其合并的多种基础病及低下的免疫力，可导致其预后不佳[2]。因此，临床上选择合适的指标早期评估VAP 严重程度及判断预后对降低VAP 老年患者的病死率有重要意义。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）作为血管通透因子中作用最强的一种，通过对中性粒细胞的趋化，参与呼吸机相关性肺炎发生发展，从而促使肺部炎性反应[3]。相关研究[4]显示急性肺损伤中可出现血清VEGF 含量明显升高。前肾上腺髓质素（Pro-adrenomedullin，pro-ADM）属于一种可对感染预测的新型炎症指标[5]，血清里含量的高低和感染的严重程度密切相关[6]。本次研究通过回顾分析本院VAP 老年患者中血清VEGF 含量与pro-ADM 含量的相关性和变化情况，对两者在老年VAP 患者中病情严重度及其临床预后的评估运用价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月至2018年7月本院重症监护室实施机械通气＞2天的410例老年患者当作研究对象。患者的入院年龄在60～84岁，其平均年龄为（71.1±8.3）岁，男240例、女170例。按其是否出现VAP 分成两组：VAP组（76例）、非VAP组（334例）；按急性生理和慢性的健康状况进行评分APACHEⅡ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）评分，分成3组：低危组 评分＜10 分（26例）、中危组10＜评分＜20 分（30例）、高危组 评分＞20 分（20例）；按住院28天之内的临床转归分成两组：存活组（57例）、死亡组（19例）。各组间在性别、年龄、基础疾病和机械通气的时间等差异无统计学意义（P＞0.05）。本次研究经本院的伦理委员会批准同意。

参照中华医学会在2013年的指南制定VAP 诊断标准[7]：呼吸机的使用时间≥2天后且以下选项＞2项：①患者出现发热：体温＞38℃；②肺部听诊闻及湿啰音，且呼吸道分泌大量的脓性物质；③外周血象示白细胞＜4.0×109/L 或＞10.0×109/L；④胸部X片示肺部进展性或新发的浸润阴影；⑤于呼吸道的分泌物新培养出病原菌。病例排除标准：①机械通气前伴肺部感染者；②无法耐受机械通气，终止治疗者；③合并免疫疾病及恶性肿瘤者。

1.2 方法

①记录患者的临床资料：对所有患者均气管插管并予机械通气，除此之外予祛痰、营养支持及补液等治疗。对各组患者的年龄、性别、基础疾病、血常规、机械通气的时间及天数等资料均详细记录。同时通过急性生理和慢性的健康状况对患者病情的严重程度进行评分。②血清VEGF、pro-ADM 测定：确诊VAP 后采集患者空腹肘静脉血3.0 mL，以1 500 r/min 的速度离心5 min，分离血清之后于-80.0℃冰箱中保存备用，采取双抗体夹心的ELISA 法测定VEGF、pro-ADM 含量，试剂盒购自华美生物科技公司。

1.3 统计学方法

通过SPSS 19.0 软件进行数据分析，计量资料用（）表示，两组间的比较使用t检验，多组间的比较使用单因素的方差分析进行；比较组间的计数资料用χ2，采取Pearson 相关的分析法进行相关分析，用Graphpad 软件制作ROC曲线，并计算曲线下的面积和最佳的工作点，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的临床指标相比

VAP组 血清VEGF、pro-ADM水平及APACHEⅡ评分均明显高于非VAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；VAP组病死率明显高于非VAP组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组间临床指标比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical indexes between 2 groups[n（%），（±s）]

表1 两组间临床指标比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical indexes between 2 groups[n（%），（±s）]

组别VAP组非VAP组t/χ2值P 值n 76 334--VEGF（pg/mL）150.10±75.03 110.60±44.45 4.417 0.000 APACHEⅡ(分)17.2±4.6 11.3±3.8 10.403 0.000 Pro-ADM（nmol/L）4.19±1.73 3.20±1.38 4.663 0.000病死率18（25.0）54（16.2）4.617 0.032

2.2 VAP组轻中重度组间的血清VEGF、pro-ADM水平比较

3组间血清的VEGF、pro-ADM水平及病死率，从低危组、中危组至高危组的血清VEGF、pro-ADM 含量依次升高，差异具有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 不同严重程度VAP组间临床指标比较[n（%），（±s）]Table2 Comparison of clinical indexes among groups with different severity of VAP[n（%），（±s）]

表2 不同严重程度VAP组间临床指标比较[n（%），（±s）]Table2 Comparison of clinical indexes among groups with different severity of VAP[n（%），（±s）]

组别低危组中危组高危组F 值P 值n 26 30 20--VEGF（pg/mL）150.2±44.38 181.1±42.56 220.3±43.23 14.771＜0.001 APACHEⅡ(分)7.8±1.8 14.1±3.1 23.3±3.0 187.034＜0.001 Pro-ADM（nmol/L）4.08±1.77 4.52±1.87 6.16±1.88 7.809 0.001病死率2（11.1）7（38.9）9（50.0）8.708 0.013

2.3 VAP组不同预后组的血清VEGF、pro-ADM水平比较

死亡组的血清VEGF、pro-ADM 含量较存活组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同预后VAP组间临床指标比较[n，（±s）]Table3 Comparison of clinical indexes between groups with different prognosis of VAP[n，（±s）]

表3 不同预后VAP组间临床指标比较[n，（±s）]Table3 Comparison of clinical indexes between groups with different prognosis of VAP[n，（±s）]

组别存活组死亡组t 值P 值n 57 19--VEGF（pg/mL）179.2±40.35 240.5±39.36 5.769 0.000 Pro-ADM（nmol/L）4.58±1.79 6.42±1.67 3.943 0.000

2.4 血清VEGF 含量和pro-ADM 含量ROC曲线分析

VAP组中ROC曲线分析，血清VEGF 曲线下面积下，最佳工作点（Optimal operating point，OOP）：130.8 pg/mL，VAP 患者的pro-ADM ACU下，最佳工作点：3.12 nmol/L。见表4、表5、图1。

表4 血清VEGF 含量与pro-ADM 含量ROC曲线的AUCTable4 AUC OF ROC curve of serum VEGF and pro-ADM levels

表5 血清VEGF 含量与pro-ADM 含量的OOPTable5 OOP of serum VEGF and pro-ADM levels

图1 血清VEGF与pro-ADM 的ROC曲线Figure1 ROC curve of Serum Vegf and pro-ADM

2.5 血清VEGF 含量和pro-ADM 含量相关分析

在VAP组中，患者的血清VEGF 含量与pro-ADM 含量呈正相关（r=0.864，P=0.000）。

3 讨论

VAP 是患者行机械通气治疗中最常见的一种感染性疾病，尤其是重症监护室，发病率明显升高，对患者的健康造成严重威胁[8]。尽管临床上在诊断及治疗VAP 获得较大进展，但是病死率仍然高至14%～40%，尤其是老年和多重耐药的患者，病死率更是高达60%[9]。目前临床上对于诊断VAP有较大争议，活检组织并培养虽作为“金标准”诊断肺炎，但限于是一种有创检查且取材困难，同时也不利于初始经验用药[10]。目前，在临床上常采用降钙素原、C反应蛋白判断感染[11]，但降钙素原尽管和肺部感染有关，却仅局限在细菌的感染，对于真菌和病毒的感染诊断有限；C反应蛋白诊断感染性的疾病特异性低，非感染性的疾病也常常升高[12]。因此，选择强力有的指标检测VAP 发生并且评估预后刻不容缓。

VEGF 是2条24 kD 的单链通过二硫键连接而成的二聚体，属于一种高度保守糖蛋白，包含了VEGF145、VEGF121、VEGF185、VEGF206、VEGF165等至少有5种亚型。它可促使内皮细胞的生长、移位和血管渗漏，从而增加血管的通透性，是至今发现血管通透性因子中效应最强的一种[13-14]。相关研究[15]发现呼吸机相关肺损伤的模型里出现血清VEGF 含量升高，与此同时肺泡的毛细血管也出现通透性升高。研究表明，VAP 患者肺部感染严重度可特异反映患者病情和预后情况。

肾上腺髓质素有抗菌、扩张血管、利钠利尿及降低血压等多种作用，具有调节机体自稳态的作用[16]。但其降解迅速，而前肾上腺髓质素为肾上腺髓质素前体物质，其稳定性高、半衰期长且测定简便，可直接反映肾上腺髓质素活性肽的水平。目前，在多种感染疾病中，临床上常选择测定血清pro-ADM 的含量，研究显示pro-ADM 在诊断及评估脓毒症、肺部感染等疾病预后有较高实用价值[17]。此次结果显示，与非VAP组比较，VAP组患者的血清pro-ADM 含量明显升高，且其病情越重，pro-ADM 的含量升高越明显，表示pro-ADM 也可有效反应患者病情的严重度。同时观察pro-ADM与VAP 患者的临床预后时发现在VAP 患者死亡组的血清pro-ADM 的含量较存活组明显升高，说明其在预后不佳的诊断时有较高准确性。研究表明，VAP 患者肺部感染严重度可特异反映患者病情和预后情况。

综上所述，在老年呼吸机相关性肺炎患者中联合检测血清VEGF和pro-ADM 的含量可有效其病情的严重程度和临床预后，可为老年VAP 患者个体化的治疗进一步提供临床参考。但本次研究尚存一定局限性：①部分患者原发基础疾病较重，有可能对其疗效和预后产生影响；②此次研究删除入住ICU 时就有感染以及入住ICU 之后并发其他感染的病患，对于这类患者，此次研究对VAP 则不能起到预测作用；③本次研究是单中心的研究，针对实验所得的截断值等相关指标尚需大样本、多中心的研究证实。