脓毒症相关急性肾损伤患者血清NGAL、PCT水平与肾功能转归相关性的研究

王佳 孟文格 刘红娟 耿静 郎哲 胡晓宁

075000 河北方北学院第一附属医院急诊科(王佳)；050011 石家庄市第一医院重症医学科(孟文格，刘红娟，耿静，郎哲，胡晓宁)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是临床常见的危重症，表现为肾小球滤过率在几小时至几天的短时间内持续下降，导致体内毒副代谢产物蓄积，可进一步引起多器官功能障碍，死亡率高、救治难度大[1-2]。脓毒症是造成AKI的主要病因之一，脓毒症合并AKI患者即使接受连续性肾脏替代治疗，病死率仍居高不下[3-4]。在临床实践中，治疗AKI的关键是尽早治疗、加速肾功能恢复并尽可能缩短病程。因此，在脓毒症早期筛查可能AKI的高危人群或在AKI发生的早期预测肾功能转归，具有积极的临床价值。

目前，早期发现AKI并评价预后的依据包括血肌酐、尿量，但肌酐和尿量除了受自身肾功能变化的影响外，还与身高、体质量、饮食、基础疾病、循环血容量等多种因素有关，在评价AKI的肾功能转归时具有一定的滞后性[5-6]。近年来，多种新型的肾功能标志物及感染标志物均被用于临床检验，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是反映肾功能变化的灵敏指标，降钙素原(procalcitonin，PCT)是反映细菌感染的灵敏指标[7-8]。有研究报道，脓毒症合并AKI患者的血清NGAL及PCT含量显著升高，但PCT、NGAL对患者肾功能转归的预测及评估价值尚未明确。为此，本研究将以脓毒症合并AKI患者为对象，具体分析血清NGAL、PCT水平与肾功能转归相关性。

对象与方法

一、研究对象

前瞻性选择2015年9月至2018年9月期间河北方北学院第一附属医院收治的脓毒症并发AKI患者。入组标准：(1)符合中国医师协会急诊医师分会制定的脓毒症诊断标准[9]；(2)符合改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定的AKI诊断标准[10]；(3)取得知情同意、签署知情同意书；(4)取得医院伦理委员会批准。排除标准：(1)发生AKI后24 h内转院；(2)治疗过程中死亡；(3)既往有慢性肾脏病的患者；(4)合并风湿免疫性疾病、恶性肿瘤的患者。根据入组及排除标准共入选62例患者，无中途退出患者。

二、方法

1.临床资料的收集 记录患者的性别、年龄、基础疾病、合并器官衰竭数目、脓毒症感染部位、机械通气情况、升压药物使用情况以及入组24 h内生命体征、血常规指标、血生化指标、血气分析指标的最差值，根据入组24 h内各项指标的最差值进行急性生理和慢性健康评分II(APACHEII)的评分、全身性感染相关性器官功能衰竭(SOFA)评分。

2.肾功能转归的判断 入组后28 d时，根据肾脏病饮食改良研究公式(MDRD公式)估算肾小球滤过率(eGFR)。eGFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1判断为肾功能完全恢复，15 mL·min-1·(1.73 m2)-1

3.血清NGAL、PCT含量的检测 入组即刻及入组后连续6 d，在含有促凝剂的密封真空采血管内采集肘静脉血3 mL，室温静置30 min后以3 000 转/min的速度离心5 min，分离上层血清并移入EP管内，编号后放置在-80℃ 冰箱保存。检测时采用NGAL、PCT的酶联免疫吸附法试剂盒对血清标本进行统一操作，按照试剂盒说明书进行实验操作，测定NGAL、PCT的含量。

三、统计学处理

结 果

一、3组间临床资料的比较

3组间性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、体温、呼吸频率、心率、收缩压、舒张压、脓毒症感染部位、白细胞计数、血红蛋白含量、白蛋白含量的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；合并器官衰竭数目、机械通气情况、升压药物使用情况、血小板计数、APACHE II评分、SOFA评分的比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。(表1)

二、组间血清NGAL、PCT水平的比较

入组即刻及入组后连续6 d，3组间血清NGAL、PCT水平的比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。肾功能未恢复患者的血清NGAL、PCT水平高于肾功能部分恢复患者及肾功能完全恢复患者，肾功能部分恢复患者的血清NGAL、PCT水平高于肾功能完全恢复患者。(表2)

表1 3组间临床资料的比较

表2 3组间血清NGAL、PCT水平的比较

三、肾功能转归影响因素的多分类Logistics回归分析

以肾功能转归作为因变量，将表1、表2中单因素分析显示有统计学差异的指标作为自变量，赋值后进行Logistic回归分析，入组时血清NGAL及PCT水平升高、器官衰竭数目≥3个、进行机械通气、APACHE II评分≥30分是肾功能转归不良的危险因素。(表3～4)

表3 因变量及自变量的赋值方法

表4 肾功能转归影响因素的Logistic回归分析

四、入组时血清NGAL及PCT水平对肾功能未恢复患者的预测价值

入组时血清NGAL预测肾功能未恢复患者的曲线下面积为0.9218(95%CI：0.8097～1.034)，根据约登指数最大值选取最佳截点为99.17，敏感性为88.89%、特异性为81.48%。(图1)

入组时血清PCT预测肾功能未恢复的曲线下面积为0.8282(95%CI：0.6833～0.9731)，根据约登指数最大值选取最佳截点为5.4，敏感性为77.78%、特异性为79.63%。(图2)

讨 论

脓毒症是临床上常见的AKI病因，严重者可发展为多器官功能衰竭[11]。脓毒症引起AKI涉及复杂的机制，包括炎症反应的级联放大激活、肾脏的缺血再灌注损伤、自由基的过度生成等均在AKI的发生过程中起到重要作用[12-14]。在临床实践中，脓毒症合并AKI的治疗难度大、肾功能恢复率低，部分患者需要接受持续肾脏替代治疗。在本研究中纳入的62例脓毒症合并AKI患者中，仅19例患者肾功能完全恢复，完全恢复率30.65%。另有34例患者仍存在肾功能异常、但无需接受肾脏替代治疗，9例患者存在肾功能异常、且需要接受肾脏替代治疗。

在临床实践中，早期识别发生AKI的高危人群或在AKI发生的早期预测肾功能转归，对个体化治疗并改善患者预后具有积极意义。近些年，NGAL、PCT等多种标志物被证实在脓毒症合并AKI患者的血清中发生改变[15-16]。NGAL是近年来新发现的AKI标志物，在生理情况下具有类似转铁蛋白的功能，能够促进肾小管上皮细胞的分化；而在缺血缺氧、缺血再灌注、内毒素、自由基等病理因素的刺激下，肾小管上皮细胞大量表达NGAL，可在血液循环中检测到大量NGAL[17]；PCT是反映细菌感染的标志物，细菌感染时由全身多个实质脏器的细胞大量表达和分泌，脓毒症患者血液循环中可检测到PCT的水平明显升高[18]。本实验在此基础上分析了不同肾功能转归的脓毒症合并AKI患者NGAL和PCT水平的差异，在入组时和入组后连续6 d中，肾功能未恢复患者的血清NGAL、PCT水平高于肾功能部分恢复患者及肾功能完全恢复患者，说明NGAL和PCT水平的升高与脓毒症合并AKI患者肾功能转归有关，AKI确诊时的NGAL和PCT可能对脓毒症合并AKI患者的肾功能转归具有预测价值。

脓毒症合并AKI患者的病情变化是十分复杂的临床过程，受到多种因素的影响。既往多项国内研究表明，多器官衰竭、进行机械通气、APACHE II评分升高均是脓毒症合并AKI患者肾功能预后不良的相关因素[19-20]。这几项因素均反映了病情加重，患者合并难以纠正的低氧血症、心力衰竭、循环血量不足、肾脏血流灌注减少等，进而加重了肾损害并影响肾脏预后。本研究的单因素及多因素分析结果与既往研究的结果吻合，即器官衰竭数目≥3个、进行机械通气、APACHE II评分≥30分是肾功能转归不良的危险因素。另外，多项脓毒症及AKI的相关研究表明，脓毒症患者血清PCT的变化及AKI患者血清NGAL的变化与APACHE II评分、多器官功能障碍均存在密切关系[21-23]。基于本研究中脓毒症合并AKI患者血清NGAL及PCT水平连续监测的结果，我们还将入组时的血清NGAL及PCT水平纳入了多因素回归模型，分析结果显示：入组时血清NGAL及PCT水平升高是肾功能转归不良的危险因素，表明早期检测血清NGAL及PCT含量能够为脓毒症合并AKI患者肾功能转归的评估提供依据。最后，通过ROC曲线验证入组时血清NGAL及PCT水平对肾功能转归不良的预测价值可知其预测肾功能转归不良的最佳截点分别为99.17和5.4，具有一定的敏感性和特异性。

综上所述，脓毒症合并AKI患者的肾功能转归与血清NGAL、PCT水平以及器官衰竭数目、机械通气、APACHE II评分有关，确诊时血清NGAL、PCT水平的升高以及器官衰竭数目≥3个、进行机械通气、APACHE II评分≥30分是脓毒症合并AKI患者肾功能转归不良的危险因素。