以蛋白尿为首发症状的POEMS综合征一例

高依依 徐鹏杰 刘江

315000 宁波，宁波市医疗中心李惠利医院肾内科

患者，女性，58岁，因“反复浮肿伴泡沫尿5年，再发2月”于2018年8月21日入院。患者5年前出现浮肿，以眼睑及双下肢为主；伴泡沫尿、四肢乏力，至外院查尿常规：蛋白2+，2015年4月15于我院行肾穿刺活检，病理提示：轻度系膜增生样肾小球病变。予口服“缬沙坦80～160 mg”等对症治疗，病情稳定。2018年6月患者上述症状再发并加重，伴双下肢麻木感，至外院查“尿常规：蛋白3+；血生化：白蛋白36.1 g/L，肌酐53 μmol/L”，予对症治疗无缓解，遂2018年8月21收住入院。病程中，患者无皮疹，无关节疼痛，无咳嗽咳痰，无呕吐腹泻等不适。既往史：30年前有“肺结核”病史，正规抗结核治疗，有“高血压”史10年余，目前口服“缬沙坦80 mg qm”，血压控制可。入院查体：颈部、腋下、腹股沟可及淋巴结肿大，心肺查体(-)，双下肢轻度水肿。血常规：白细胞4.86×109/L，血红蛋白118 g/L，血小板230×109/L。尿常规：尿蛋白1+。24 h尿蛋白462.4 mg/24 h。血生化：白蛋白31.1 g/L，肌酐79.6 μmol/L，尿酸619 μmol/L。甲状腺功能常规：总三碘甲状腺原氨酸0.49 nmol/L，总甲状腺素45.90 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸1.09 pmol/L，游离甲状腺素7.40 pmol/L，促甲状腺激素8.004 mIU/L。血游离轻链：游离κ：141.0 mg/L，游离λ：508.0 mg/L，κ/λ比值0.277(正常范围0.31～1.56)。血清免疫固定电泳：IgA-λ型 M 蛋白血症。乙肝三系、HCV抗体、HIV抗体、免疫功能、抗核抗体、血管炎自身抗体、血IgG4及总IgE均未见异常。B超：肝回声密集，脾大，双肾皮质回声增强；颈部、腋下、腹股沟淋巴结淋巴结肿大；心包积液(前心包约6 mm，心尖部约6 mm，后心包约8 mm)，腹腔积液(最大游离液平深约61 mm)。肌电图：多发性周围神经源性损伤。颈部淋巴结活检：淋巴结3枚，滤泡间大量成熟浆细胞增生；生发中心细胞胞核ki-67增值指数较低。符合浆细胞型castleman病(图1)。骨髓涂片：巨核细胞数量增多，成熟浆细胞比例偏高，占3%。2018年8月29日行重复肾活检术。光镜：血栓性微血管病肾损伤(图2、图3)。免疫荧光：IgG、IgM、IgA、C3阴性，κ链、λ链、AA(A型淀粉蛋白)、Fib(纤维蛋白)均阴性。电镜：血栓性微血管病肾损伤。毛细血管内皮细胞明显空泡变性，节段性内皮细胞增生，毛细血管襻受压；内皮下间隙明显增宽，其内可见絮状物(红细胞、白细胞、或细胞碎片)；上皮细胞肿胀，空泡变性；足突部分融合；系膜细胞和基质增生血栓性微血管病，系膜基质密度降低；系膜细胞和基质增生，系膜基质密度降低；未见电子致密物；肾小管上皮细胞空泡变性(图4)。诊断考虑：(1)POEMS综合征；(2)高血压病。进一步完善血血管内皮生长因子(VEGF)水平：>800.00 pg/mL(参考值0～142 pg/mL)。

治疗采用VD化疗方案，分别于2018年10月18日、2018年11月18日、2018年12月15日、2019年01月13日分别予硼替佐米2 mg 第1天、第4天、第8天、第11天皮下注射联合地塞米松针20 mg 第1、2天 、第4、5天、第8、9天、第11、12天静脉滴注，同时辅以降压、护胃、预防骨质疏松等治疗。2018年11月18复查血肌酐60.8 μmol/L。2019年01月25复查血VEGF(血管内皮生长因子)水平：188.23 pg/ml。2019年02月26复查甲状腺功能正常，双下肢麻木感消失，浮肿消退。2019年04月16浅表淋巴结肿大消失。2019年05月20 复查24 尿蛋白定量128.8 mg，骨髓穿涂片未见异常，血清免疫固定电泳未见M蛋白。

讨 论

POEMS综合征又称Crow Fukase综合征，是与浆细胞异常增生有关，伴有多系统损害的一组临床症候群。参考2017年梅奥诊所标准[1]，即需满足2条必要标准(多发性周围神经病，单克隆浆细胞异常增生，2项)，1条主要标准(castleman病，硬化性骨病，VEGF水平升高，3项)以及1条次要标准(脏器肿大，血管外容量负荷增加，内分泌病变，皮肤改变，视神经乳头水肿，血液系统病变，6项)，本病例符合POEMS综合征的诊断。该患者的临床特点：(1)周围神经病变，M蛋白血症，淋巴结病理提示castleman病，血VEGF增高，以及甲状腺功能低下、多浆膜腔积液。(2)蛋白尿，血肌酐升高，既往有轻度系膜增生样肾小球病变史，重复肾活检提示血栓性微血管病肾损伤。

目前有关POEMS综合征相关肾病报道少见，临床常表现为镜下血尿、轻中度蛋白尿、水肿及肾功能不全，还可合并高血压、IV型肾小管酸中毒等。梅奥诊所数据报道血尿发生率为9.7%，中位24 h尿蛋白量为0.3 g[1]。来自我国的一份数据，近10%患者出现24 h尿蛋白大于0.5 g，6%患者血肌酐大于132.6 μmol/L(1.5 mg/mL)，4%患者出现肾脏终点事件[2]。POEMS相关肾病可累及肾小球和(或)肾小管间质，文献报道相关病理包括系膜细胞及基质增生、膜增生样改变、血栓性微血管病变，少数淀粉样变、管型肾病、肾小管间质病变以及近期的1例免疫触须样肾小球病报道[3-5]。结合该患者临床特点及肾穿刺结果，POEMS综合征相关肾病诊断成立。

研究发现，POEMS综合征发病与VEGF异常升高密切相关，VEGF可增加血管通透性，引起神经病变、脏器肿大、皮肤血管瘤及内分泌异常等改变，也可表达于肾脏，尤其肾小球系膜细胞及内皮细胞，使系膜细胞增生及内皮细胞损伤而致肾脏病变[4]。国内也有POEMS综合征相关肾病的病例报道，病理亦为血栓性微血管病变，推测与内皮细胞损伤有关[6]。另外，前炎症因子(TNF-α、IL-1、IL-6)和细胞生长因子(FGF-β、TGF-β、PDGF)被证实参与POEMS综合征、尤其是POEMS综合征相关肾脏的发病[7]，但具体机制过程仍不十分明确。

2012年Atsuko Y等人[8]报道，一位确诊POEMS综合征的患者前后行4次肾穿刺，病理示系膜增生、TMA(血栓性微血管病)样改变、膜增生样改变及最后的肾小球硬化改变。本例患者4年余前曾行肾穿刺示轻度系膜增生样肾小球病变，该病理类型在POEMS综合征肾损伤中常见，但蛋白尿为首发却鲜有报道，随着病情进展，全面而系统的临床评估尤为重要。

据统计，POEMS综合征5年、10年总体生存率为79%、62%，影响预后因素包括年龄、确诊时白蛋白水平及对治疗的反应[9]。与轻度或无肾脏受累相比，肾脏损伤严重的患者其预后更差、生存率更低，其中腹水是肾脏损伤相关独立影响因素[2]。另外，有报道一位POEMS综合征患者出现疾病复发，却仅表现为蛋白尿及急性肾损伤，经及时有效治疗后好转。因此，肾脏指标虽不是POEMS综合征的主要标准，但在疾病的随访中，肾脏评估仍尤为重要[10]。

对于POEMS综合征的治疗尚无统一标准，局部骨累及通常首选放射疗法，全身病变可考虑造血干细胞移植或化学疗法(马法兰、环磷酰胺、雷利度胺、硼替佐米等联合地塞米松)，而针对VEGF靶向治疗目前尚无依据[1]。临床医生应尽早为患者选择合适方案以达到完全缓解。该患者临床症状缓解迅速，其中肾脏缓解时间为7个月，预后良好。