依帕司他片在老年2型糖尿病肾病患者治疗中的应用

徐保振 高玉伟 王兴华 王静 胡秀红 崔红蕊

(河北医科大学第一医院肾内科，河北 石家庄 050031)

糖尿病肾病(DN)为2型糖尿病(T2DM)常见慢性并发症之一，病变可累及全身，还能进展为终末期肾病，严重影响患者生命健康〔1〕。既往临床常使用降糖、降脂等对症治疗以缓解DN患者临床症状，但对控制病情进展效果不佳〔2〕。近年来，DN的发生机制受到学术界广泛关注，现已证实DN的发生与多元醇代谢通路激活、糖基化终末产物(AGEs)堆积、蛋白激酶(PK)C信号途径活化等因素有关，故在对症治疗的基础上应联合控制各通路或信号的活化，以延缓DN的进展，改善患者预后〔3〕。依帕司他片为醛糖还原酶(AR)的特异性抑制剂，而AR为多元醇代谢通路中的限速酶，则依帕司他片可有效抑制多元醇通路，对减轻DN病情严重程度有利〔4〕。但依帕司他片多用于糖尿病周围神经病变的治疗中，在DN中鲜少使用。本研究旨在探讨依帕司他片治疗老年DN患者的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年2月至2017年6月河北医科大学第一医院收治的104例老年DN患者。纳入标准：符合世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准〔5〕和Mogensen诊断分期标准中早期(Ⅲ期)DN诊断标准〔6〕者；年龄65～75岁；签署知情同意书且经本院医学伦理委员会审批者。排除标准：伴心、肺等重要器官功能障碍者；相关治疗禁忌者；合并原发性肾病、肾功能不全、尿路感染者；原发性高血压者；伴恶性肿瘤者；依从性差者；随访期间失访者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各52例。观察组男32例，女20例；年龄66～73岁，平均(69.14±3.01)岁；T2DM病程7～12年，平均(9.14±1.94)年。对照组男34例，女18例；年龄65～72岁，平均(68.35±3.29)岁；T2DM病程7～12年，平均(8.92±1.81)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组给予糖尿病饮食，并口服阿卡波糖(生产企业：拜耳医药保健有限公司，规格：50 mg，批准文号：H20130034)治疗，50 mg/次，3次/d；羟苯磺酸钙胶囊(生产企业：上海朝晖药业有限公司，规格：0.5 g，批准文号：H20030088)治疗，0.5 g/次，2次/d，口服。观察组在上述基础上予以依帕司他片(生产企业：北京优你特药业有限公司，规格：50 mg，批准文号：H20143229)治疗，50 mg/次，3次/d，餐前口服。两组均治疗6个月。

1.3观察指标 ①治疗前及治疗后6个月糖代谢指标：使用葡萄糖氧化酶法(试剂由上海复星长征医学科学有限公司生产)检测两组空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，并采用免疫透射比浊法(试剂由瑞士罗氏公司生产)检测两组糖化血红蛋白(HbA1c)水平。②治疗前后肾功能指标：使用速率免疫散射比浊法(试剂由德国杰特贝林公司生产)检测两组尿白蛋白(Alb)水平，并利用全自动生化分析仪(日立株式会社生产，型号：7600)计算两组尿白蛋白排泄率(UAE)水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA，试剂由武汉华美生物工程有限公司生产)检测两组血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清胱抑素(Cys)C水平。③治疗前后炎症反应指标：使用ELISA(试剂由武汉华美生物工程有限公司生产)检测两组白细胞介素(IL)-8、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、细胞间黏附分子(ICAM)-1水平。④治疗前后氧化应激指标：使用ELISA(试剂由深圳子科生物科技有限公司生产)检测活性氧(ROS)、晚期蛋白氧化产物(AOPPs)、总超氧化物歧化酶(TSOD)水平。⑤治疗期间不良反应：记录两组是否出现肝功能异常等严重不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后糖代谢指标比较 治疗后6个月，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

2.2两组治疗前后肾功能指标比较 治疗后6个月，两组Alb、UAE、Hcy、CysC水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后炎症反应指标比较 治疗后6个月，两组IL-8、MCP-1、ICAM-1水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗后6个月，两组ROS、AOPPs水平均较治疗前显著降低，TSOD水平较治疗前显著升高，且观察组变化幅度显著大于对照组(均P<0.05)，见表4。

表1 两组治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；同下表

表2 两组治疗前后Alb、UAE、Hcy、CysC水平比较

表3 两组治前后IL-8、MCP-1、ICAM-1水平比较

表4 两组治疗前后ROS、AOPPs、TSOD水平比较

2.5两组治疗期间不良反应比较 两组治疗期间均未出现严重药物相关不良反应。

3 讨 论

据文献报道，高血糖可刺激AR活性增强而产生大量山梨醇，大量聚集的山梨醇又能刺激果糖代谢，以促进细胞因子表达，并增强机体氧化应激反应，导致肾组织出现过氧化损伤，引起DN发生〔7〕。也有研究显示，高血糖还能生成大量AGEs，促进肾小球基底膜增厚；同时激活PKC通路产生大量ROS，而ROS能刺激足细胞凋亡，使足细胞从基膜脱落，进而影响肾小球滤过作用，形成蛋白尿〔8〕。因此，老年T2DM患者在长期高血糖的影响下，可受到多种机制作用，造成肾脏损伤、肾功能减退〔9〕。临床在治疗DN时需严格控制机体血糖水平，同时还需减轻各种途径造成的炎症反应和氧化应激反应，降低其对机体组织、血管造成的损伤。依帕司他片作为一种特异性AR抑制剂，在糖尿病性神经病变中应用较多，可通过减少山梨醇在神经元内聚集而达到减轻外周神经病症状的目的，且药物不良反应较少，临床使用价值较高〔10〕。虽然目前临床尚未推荐将依帕司他片作为DN的常规治疗方法，但已有学者指出，依帕司他片对早期DN有保护作用，可改善患者肾脏微循环，并抑制DN的发生发展，在DN治疗中效果显著〔11〕。

本研究结果显示，给予依帕司他片+常规治疗后氧化应激指标改善情况均优于仅予以常规治疗的效果。其中ROS可造成肾小球基底膜结构及内皮功能损伤；AOPPs水平则与机体氧化损伤程度一致；TSOD为抗氧化指标，与机体抗氧化作用密切相关〔12〕。本研究结果表明，依帕司他片可发挥其抑制多元醇通路作用，使大量山梨醇导致的氧化应激反应减轻，而降低对肾脏的过氧化损伤。另外，有研究发现，ROS不仅能造成过氧化损伤，还能激活级联放大的炎症反应，引起促炎症因子释放，增加对机体炎症刺激作用〔13〕。本研究结果也说明依帕司他片不仅能降低机体过氧化损伤，还能抑制炎症反应，减轻局部组织炎症性损伤。另外，MCP-1能促进纤维母细胞增殖，增加肾脏纤维化，而对基底膜形成破坏〔14〕。本研究结果也提示依帕司他片还能通过减少各刺激反应，使肾脏损伤得以修复，利于改善患者肾功能。本研究结果也证实，观察组治疗后肾功能指标均较治疗前明显降低，考虑与依帕司他片抑制AR活性，降低肾脏山梨醇水平和炎症因子水平，使肾脏炎症浸润减轻，而促进肾结构及功能损伤修复有关。本研究还发现，观察组治疗后糖代谢指标也较治疗前显著改善，分析其原因可能与依帕司他片能调节多元醇途径，而解除高血糖造成的果糖代谢异常，并联合常规治疗中的降糖方案，使机体整体糖代谢改善有关。此外，本研究结果表明依帕司他片具有一定用药安全性，对老年患者也适用，与临床研究结果一致〔15〕。

综上所述，依帕司他片可改善老年DN患者肾功能，也能减轻机体炎症反应和氧化应激反应，促进患者糖代谢功能恢复。