1例重症伪膜性肠炎的诊疗体会

李玉珍 吴萍

白银市第一人民医院，甘肃 白银730900

伪膜性肠炎主要是在使用抗菌药物后导致肠道菌群失调，从而使艰难梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生毒素，破坏肠道屏障功能，严重程度可自轻微腹泻至伪膜性肠炎、脓毒性休克甚至多脏器衰竭死亡［1］，临床主要表现为腹泻、腹痛、腹胀，严重时发热、白细胞升高。抗菌药物引起的二重感染能够引起医生注意，而医生大多忽视了联合使用质子泵抑制剂也是导致伪膜性肠炎发生的重要因素。本文就临床药师参与1例抗菌药物联合质子泵抑制剂引发的重症伪膜性肠炎的治疗进行分析，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

1.1 患者基本情况 患者，男，92岁，身高168cm，体重65kg，主因“突发意识混乱6小时余”入住神经内科。现病史：患者于入院前6小时在午餐后出现意识混乱，不能辨别家人及其环境，并出现胡言乱语，家人未予重视，在家中休息，后逐渐出现意识障碍，不语，肢体活动减少，患者未述头痛，无恶心、呕吐，无四肢抽搐，无口眼歪斜、流涎，2019年9月9日急诊入院，行头颅MRI检查双侧侧脑室周围、放射冠区脑白质病，脱髓鞘病变；双侧额叶皮质区级右侧小脑腔隙性梗死；老年脑。入院诊断脑梗死。患者自发病以来无发冷、发热，无大小便失禁，近期饮食睡眠尚可，体重未见下降。既往史：高血压病史10年，自服降压药，血压控制理想，冠心病病史10年余，口服拜阿司匹林；骨关节病多年，服用镇痛药及活血药。药物过敏史：青霉素过敏。体格检查：T 36.9℃，P 79次/分，R 20次/分，BP 116/60mmHg，患者神志清，精神差，回答不切题，查体不能配合，四肢肌力粗测5-级。

1.2 主要化验指标 血细胞分析：WBC 21.71×109/L，RBC 2.60×1012/L，Hb 69g/L，MCHC 285g/L，N 87.54%，BUN 15.76mmol/L，SCr 134.46umol/L，GLU 5.86mmol/L，肝功、凝血四项正常，PCT 0.14ng/ml，CRP 69mg/l。

1.3 入院诊断 入院诊断：1.脑梗死；2.贫血；3.高血压病；4.冠状动脉硬化心脏病，补充诊断消化道出血。

2 诊疗经过

2.1 主要诊疗经过9月9日患者血常规示中度贫血合并细菌感染，查体腹肌紧张，未见压痛及反跳痛，急查胸腹部CT示：①肺气肿；②心脏略大，房室内密度减低，贫血可能性大；③两下背侧胸膜略厚；左肾多发囊肿；主治医生分析贫血原因可能由消化道出血和造血系统病变所致，急性消化道出血导致的缺血缺氧性脑病。静滴头孢他啶（2g q12h），静滴泮托拉唑（80mg q12h），口服云南白药（0.4g tid）。9月10日患者意识好转，午时突发寒战、一过性哮喘，后自行缓解。解柏油样便7次，总量约800mL，便常规示潜血3+。为明确出血原因行胃镜检查，示溃疡破裂导致消化道出血，即临时静滴卡络磺钠（80mg qd）和红细胞悬液（2U bid）。头颅MRI可见小灶新发脑梗死，血培养危急值回报（-）。消化道出现经对症处理，有所好转，调整静滴奥美拉唑（40mg q12h）。肝胆外科会诊后考虑患者腹腔感染转入肝胆外科。9月11患者出现烦躁不安，意识混乱，躁动时呼吸30～40次/分，间歇性喘息，血氧饱和度＞95%，间断发热，体温在37～38.5℃波动，全天解柏油样便700mL，WBC 18.0×109/L，Hb 100g/L，N 85.6%，BUN 9.41mmol/L，SCr 131.1μmol/L，PCT 1.64ng/mL，ALB 30.6g/L，PA 119mg/L。患者精神错乱，肌注氟哌啶醇2.5mg，心理卫生科会诊考虑患者为谵妄状态，建议口服奥氮平2.5mg，使用1次，未再服用。药师会诊建议：①血常规较前无明显变化，停头孢他啶，更换为静滴美罗培南（1g q12h）；②静注生长抑素（3mg q12h）；③患者禁食水，给予肠外营养治疗。9月12日～13日输注冰冻血浆225mL，175mL，ALB 20.2g/L，PA 62mg/L，继续原治疗方案，尽早启动肠内营养。9月17日患者突然发热，体温高达39℃，大便黄褐色带少量鲜血，总量约800mL，WBC 19.29×109/L，Hb 106g/L，N 85.9%，BUN 8.48mmol/L，SCr 93.5umol/L，PCT 1.74ng/ml，ALB 20.1 g/L，PA 79mg/L。急诊行胃镜提示：胃溃疡恢复期，伪膜性肠炎，缺血性肠病。病理结果：乙状结肠溃疡伴黏膜中度慢性炎症，轻度急性活动。临床药师会诊分析伪膜性肠炎由于使用头孢他啶、美罗培南和质子泵抑制剂所致，建议：①停美罗培南，给予口服甲硝唑（500mg bid）；②停奥美拉唑，改用口服西咪替丁（0.2 tid）。③口服枯草杆菌二联活菌颗粒（1g bid）调节肠道微生态治疗；④密切监测患者用药情况。

2.2 治疗前后化验指标及临床症状变化9月19日甲硝唑治疗3天，患者无发热，寒战，精神状态转好，大便呈黄褐色，便中鲜血较前减少。WBC 28.89×109/L，Hb 99/L，N 91.8%，BUN 9.78mmol/L，SCr 101.6μmol/L，PCT 1.52ng/mL；便涂片：霉菌孢子及菌丝少量。临床药师建议：①肠道感染以艰难梭菌为主，暂不予使用抗真菌药物；②停枯草杆菌二联活菌颗粒，更换为口服枯草杆菌三联活菌肠溶胶囊（420mg tid）；③给予碳酸氢钠漱口预防真菌进一步定植；④继续复查便真菌涂片。9月25日甲硝唑治疗8天，WBC 8.21×109/L，Hb 88/L，N 70.44%，BUN 6.68mmol/L，SCr 115.5μmol/L，ALB 35.9g/L，PA 89mg/L。9月27日便常规正常，停甲硝唑；给予乳果糖口服液（20ml qd）。10月6日患者夜间进食牛奶后再次出现腹痛、腹泻伴发热，体温达38.5℃，大便6次，出现脓便，便常规+隐血实验，黏液便，WBC满视野/HP，RBC 1～3个/HP，潜血1+；患者再次出现艰难梭菌感染相关症状，药师建议：①口服甲硝唑（500mg bid）；②便培养。10月7日患者大便2次，腹痛腹泻症状明显缓解。药师建议：①继续口服甲硝唑14天；②持续监测便常规、潜血；③调整患者膳食结构；④根据病情变化调整治疗方案。10月20日患者痊愈出院。

10月28日患者在家中无明显诱因再次出现腹胀、腹泻、发热症状，体温最高达38.9℃，每天解黏液便3～5次，便中无鲜血，无黑便，自行口服甲硝唑（500mg bid）体温可降至正常，但仍有消化道症状。11月1日门诊就诊，便常规：黏液便，WBC2+，潜血±，于当日收住院。WBC 5.83×109/L，Hb 115g/L，N 49.74%，BUN 3.35mmol/L，SCr 116.5μmol/L，ALB 48.8g/L，PA 89mg/L。临床药师重新评估感染程度，为轻中度感染，建议口服甲硝唑（500mg bid）14天。11月15日患者各项指标正常，痊愈出院，嘱患者少食多餐。出院后随访患者至今，再未发作。

2.3 药学监护

2.3.1 胃出血病因分析。患者高龄，因骨关节病长期间断服用美洛昔康分散片、布洛芬缓释胶囊等非甾体抗炎药止痛，长期使用拜阿司匹林联合非甾体抗炎药增加发生消化道溃疡风险，严重者可出现出血或穿孔；长期服用活血药复方丹参片，因其含有冰片，相对寒凉，对胃有一定的刺激作用；多重因素致患者出现溃疡出血。该患者在服用此类药物时应口服胃黏膜保护剂，而止痛药、活血化瘀药不宜长期、联合使用。

2.3.2 谵妄病因分析。患者治疗的过程中出现谵妄等精神症状，是由于胃肠道重症感染所致还是消化道出血造成脑部供血不足值得进一步分析，临床药师认为由消化道出血致脑供血不足引起。患者白细胞、中性粒细胞很高，感染所致，与应激反应有关。该患者抗菌药物联合质子泵抑制剂共使用8天，即出现菌群失调，发生二重感染。

2.3.3 抗菌药物品种和剂量。根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》［2］，重症感染伴腹泻患者，血肌酐较基线升高＞50%，口服万古霉素125mg溶液，q6h。该患者再次入院后，重新评估患者感染程度，结合前期抗感染治疗情况，口服甲硝唑治疗有效，考虑万古霉素的副作用，故继续使用甲硝唑治疗。高龄患者肝肾功能呈生理性减退，代谢减慢，抗菌药物使用成人剂量的1/2～2/3。该患者头孢他啶日剂量4g，剂量明显偏大，药物说明书明确规定对于80岁以上的患者头孢他啶全天剂量不超过3g。

3 讨论

艰难梭菌为革兰氏阳性芽孢杆菌，是引起院内肠道感染的主要致病菌之一。95%～100%伪膜性肠炎是由艰难梭菌引起［3］。伪膜性肠炎是一种主要发生在结肠，也可累计小肠的黏膜纤维素渗出性和急性坏死性炎症，在其表面形成黄色或黄绿色伪膜而命名［4］，艰难梭菌感染与患者的年龄、长期暴露于广谱抗菌药物、基础疾病、使用免疫抑制药、长期使用质子泵抑制剂等有关。伪膜性肠炎临床症状最早可出现在开始使用抗菌药物数小时至2d之内，最晚可与停药后3周内出现［2］。由于我院未开展艰难梭菌菌株检测，因此内镜检查是诊断伪膜性肠炎的重要方法。根据患者的体征、症状及实验室和内镜检查结果，患者呈伪膜性肠炎重症感染，符合患者有腹泻，且存在以下任何一项艰难梭菌导致的异常：白细胞＞15×109/L、内镜发现伪膜、血肌酐较基线升高大于50%。该患者内镜发现伪膜，根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》［2］推荐重症患者使用万古霉素口服，每6h一次。该患者足疗程甲硝唑治疗后效果显著，即使完成全疗程治疗的艰难梭菌感染患者，20%左右仍有复发可能［5］，其原因是芽孢清除失败或感染了新的艰难梭菌。《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》推荐疗程10～14d，该患者甲硝唑第一个疗程使用了10天，短时间内复发，再次使用14d疗程，芽孢清除更彻底。该患者消化道出血、失血性休克，患者免疫力降低，合并抗感染治疗致真菌感染几率增加。患者出现轻度真菌感染，应综合评估患者的情况，不宜首选抗真菌治疗，避免发生药物的不良反应，可通过服用益生菌调整菌群失调。

对于在使用抗菌药物的过程中出现腹泻、腹痛、发热、白细胞增高明显的患者，应及时诊断伪膜性肠炎，避免误诊，做到早发现、早诊断、早治疗。