超说明书用药的处方审核基本要素与方法

吴凯珊 ，伍俊妍，郑志华，邱凯锋

(1.中山大学孙逸仙纪念医院药学部，广州 510120；2.广东省药学会，广州 510080)

新药上市前的药品临床试验往往存在一定的局限性，例如缺乏儿童、孕妇、老人等特殊人群的试验数据。随着临床医学实践经验的积累，临床专科治疗指南与诊疗规范不断更新，说明书内容往往无法满足临床实际需要。由于说明书的修改审批程序严格，厂家需要耗费大量财力和时间，导致药品说明书更新滞后。临床实践中，医生为了挽救患者生命，降低患者疾病痛苦，提高患者生活质量，往往在无其他药物可替代使用或治疗效果不如意的情况下，根据临床经验，使用药品说明书之外的用法。因此，超说明书用药在临床实践工作中实际普遍存在，不可避免。

目前，我国对超说明书用药尚无明确的立法规定，超说明书用药不受法律保护，一旦发生医疗纠纷，医疗机构或医疗工作者往往处于被动地位。因此，医疗机构必须规范医院内超说明书用药的管理。作为药学工作者，则需做好处方审核，及时干预和拦截不合理的无依据的超说明书用药。但目前国内并未建立一套系统的超说明书用药评价体系，缺少业内公认的超说明书用药处方审核规范。医务工作者在实际工作中容易把不合理用药与有科学依据的超说明书用药混为一谈，药师经常在超说明书用药是否合理、有无必要的问题上与临床医师意见不一致，有时甚至发生误解，从而对药师工作开展造成不利。笔者参考循证药学评价方法、借鉴业内处方审核经验以及集合本院在超说明书用药评价工作经验的基础上，整理、总结超说明书用药处方审核的基本方法，以期达到规范医疗机构超说明书用药行为，提升临床合理用药水平，为医院药师开展超说明书用药处方审核提供参考。

1 超说明书用药概述

1.1定义 超说明书用药的概念源于美国国立图书馆“off-label uses”的定义[1]，又称之为药品未注册用法(unlabeled uses，out-of label usage or outside of labeling)，是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。药品未注册用法的具体含义包括“药品未注册剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法[2]。

1.2使用条件 根据广东省药学会发布的《药品未注册用法专家共识》[2]，在临床工作中，超说明书用药应满足以下5个条件：①在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；②用药目的不是试验研究；③有合理的医学实践证据；④经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；⑤保护患者的知情权。

2 超说明书用药处方审核

处方审核是医疗机构防范用药错误和药物不良事件的有效措施，是医院药师调剂处方工作流程中的一个重要环节[3]。

2.1超说明书用药与不合理用药 处方审核中，其结果一般可分为合理用药和不合理用药。超说明书用药处方审核的结果也可分为合理与不合理。合理的超说明书用药应符合安全、有效、经济的基本原则，同时应该有高质量的循证医学证据支持，如符合专科诊疗规范、有权威的指南共识支持或经严谨的临床试验验证。不合理的超说明书用药则缺乏充分的循证医学证据，不符合相关诊疗规范。

当前，临床医疗实践中不合理用药时有发生，虽然不合理用药常常以超说明书用药为表现形式，但需认识到超说明书用药并不等同于不合理用药。需要仔细查阅相关依据，加以区别。

2.2超说明书用药处方审核基本要素 超说明书用药的处方审核，应基于以下几点要素：一是基于可靠的科学理论与权威的学术资料。可靠的科学理论，是指该超说明书用药有合理的药理作用机制支持，或有针对性地用于相关疾病的并发症。权威的学术资料，包括国家医疗行政部门(如国家卫生健康委员会)、国家级学术团体(如中华医学会)牵头制定学术专著(如《中华人民共和国药典·临床用药须知》)、临床诊疗规范(如临床路径)以及相关专科领域公认的具有权威性的学术组织所牵头制定的指南等(如美国国立综合癌症网络指南)。二是基于合理的医学实践证据。即超说明书用药所引用的文献研究，要考虑其证据级别与推荐强度，证据级别较低的不应作为超说明书用药依据。另一方面，在考虑其有效性等级的基础上，同时还应确保安全性。三是在超说明书用药处方审核时，还需充分权衡该超说明书用药的风险与获益，尤其重点关注孕妇、儿童等特殊人群的用药。

2.3超说明书用药处方审核基本流程与方法 超说明书用药的处方审核流程见图1。

图1 超说明书用药的处方审核流程Fig.1 Prescription review process for off-label use

步骤1：原研国或欧洲、美国、日本厂家说明书查阅。针对处方审核中发现的超说明书用药，首先查阅该药品国外厂家的说明书有无记载。通常首选该药原研国说明书，或者欧洲、美国、日本等发达地区厂家说明书。如国外药品说明书已收录，说明该用法已经过临床研究证实。需要注意的是，查询国外说明书时，同一药品不同厂家的说明书内容也可能存在差异，如适应证不完全相同。如果查阅不全，则可能对结果造成误判。

步骤2：Micromedex数据库查询。Micromedex数据库是由美国Thomson Healthcare(汤姆生卫生保健信息集团) 制作的事实型医药知识数据库[4]。其内容是由医药学专家针对全世界2000余种医药学期刊文献进行分类、收集、筛选后，按照临床应用的需求，编写为基于实证的综述文献，直接提供给专业人士使用。其中内容包括药物的说明书外用法的综合评价。如数据库收录了该超说明书用药，则可查阅其有效性等级、证据等级、推荐强度及相关研究文献[4](表1)。

表1 Micromedex循证数据库中的Thomson分级Tab.1 Thomson classification in the Micromedex evidence-based database

步骤3：超说明书用药文献查询与筛选。如Micromedex数据库未收录该超说明书用药，这时就需自行查阅文献，并对这些文献进行证据等级评价，方法参照上述Thomson分级。与此同时，在评估该超说明书用药的有效性时，还需评估其用药安全性。一般来说，所引用的文献有效性、推荐等级在Ⅱb级、证据等级B级或以上。

步骤4：相关临床指南/专家共识查询。查阅相关药物或疾病的临床指南有无提及该超说明书用药，是一线治疗还是二三线治疗方案，或者是仅限于某种特殊情况下的使用。其中比较大型及权威的指南官网包括国际指南协作网、美国国家指南数据库、英国国家临床示范研究所、苏格兰校际指南网站等。也可以在医脉通或用药助手APP上下载相关的指南和专家共识。

3 超说明书用药处方审核内容与案例

3.1超用法用量用药 处方1：患者，男，30岁。诊断：急性肺损伤。氨溴索注射液495 mg，0.9%氯化钠注射液100 mL，ivd，bid。审核见图2。

图2 超说明书用药的处方1审核Fig.2 Review of prescription No.1 with off-label use

3.2超适应证用药 处方2：患者，女，28岁 。 诊断：多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)。二甲双胍片0.5 g ， tid，po；炔雌醇环丙孕酮片1片，qd，po。审核见图3。

图3 超说明书用药的处方2审核Fig.3 Review of prescription No.2 with off-label use

3.3超用药途径用药 处方3：患者，男，25岁。 诊断：难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻。万古霉素注射粉针125 mg，q6h， 口服(需用饮用水30 mL稀释)。审核见图4。

图4 超说明书用药的处方3审核Fig.4 Review of prescription No.3 with off-label use

3.4超适应人群用药 处方4：患儿，男，7岁，体质量30 kg。诊断：高血压。缬沙坦胶囊40 mg，qd，po。审核见图5。

图5 超说明书用药的处方4审核Fig.5 Review of prescription No.4 with off-label use

4 结束语

超说明书用药在临床普遍存在，只有通过超说明书的用药审核才能规范医疗机构超说明书用药行为，提升合理用药水平。