β-catenin核阴性低级别肺胎儿型腺癌1例

周发忱，陈 丹，张丽芝，张朋新，孙美玉，冯 璐

(大连医科大学附属第一医院 1.胸外科，2.病理科，3.放射科，辽宁 大连 116011)

1 临床资料

患者，男，63岁。吸烟30年，平均15支/日。10年前于外院检查，发现肺结节，无胸闷、气短、发热等症状，未行任何治疗。2017年于大连医科大学附属第一医院复查胸部CT，示左肺上叶下舌段胸膜下见一分叶状结节，直径约7 mm，近肺门侧见血管集束(图1A)。与既往无变化，继续随诊观察。2019年12月3日于大连医科大学附属第一医院再次复查胸部CT，仍较2年前无明显变化(图1B)，鉴于患者意愿及临床情况综合考虑，以“肺部结节”收入院。血清肿瘤标记物癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、胃泌素释放肽前体、鳞癌抗原均正常，细胞角蛋白19片段轻度升高(3.73 ng/mL)。2019年12月6日在全身麻醉下行胸腔镜左肺上叶楔形切除术。术中见肿物位于胸膜下，大小0.7 cm×0.6 cm×0.6 cm，边界尚清，切面灰白色、实性、质软。镜检：肿瘤由不规则腺体构成，细胞呈柱状，可见核上空泡，腺腔内可见桑葚体样结构(图2)。免疫表型：TTF-1,NapsinA均阳性，β-catenin细胞膜阳性(图3)，p63灶状阳性，p53野生型，CD56、Syn、CgA、P40均阴性。实时荧光定量PCR(ARMS法)检测EGFR基因18-20号外显子，仅发现20号外显子20INS突变，KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA基因无突变。无MET基因跳跃突变。病理诊断：低级别肺胎儿型腺癌。患者术后恢复良好，随访5个月，无复发转移。

2 讨 论

肺胎儿型腺癌(fetal adenocarcinoma of the lung， FLAC)是一种罕见的肺泡上皮发生的恶性肿瘤，因其组织学形态类似8～16周的胚胎肺组织而得名，约占所有肺肿瘤的0.1%～0.5%[1]。该肿瘤最早由WG Barnard于1945年和1952年描述为肺的双相肿瘤，由上皮成分周围有类似于胎肺的间充质基质组成，因此命名为“肺胚胎瘤”[2]。1961年，Spencer研究了其他病例后，提出了肺母细胞瘤(pulmonary blastoma，PB)的命名[3]。后来研究发现并不是所有的病例都有间充质成分，因此，1984年，Kodama等[4]提出用“高分化胎儿型肺腺癌”一词来命名该肿瘤。1999年世界卫生组织(WHO)将肺胎儿型腺癌归类为肺腺癌的一种亚型[5]。

A：2017年；B：2019年图1 两次胸部CT显示左肺上叶下舌段胸膜下见一分叶状结节，直径约7 mm，近肺门侧见血管集束Fig 1 Chest CT showed a lobulated mass in the sublingual segment of the left upper lobe. The mass measured 7 mm in diameter. Vascular bundles was seen near the pulmonary hilum

图2 组织病理见肿瘤由复杂的腺体构成，细胞柱状，可见核上空泡。腺腔内见桑葚样小体(HE染色，×200)Fig 2 Histologically, the tumor was composed of complex glandular structures lined by glycogen rich high columnar cells. Morule-like features were present in the glandular lumen (H&E stain, ×200)

图3 组织病理肿瘤细胞β-catenin 胞膜阳性(免疫组化染色，×400)Fig 3 Immunohistochemical study revealed membranous staining of β-catenin in the tumor cells (×400)

FLAC发病年龄6～75岁，男女发病无明显差异。25%～40%患者无临床症状，是通过胸片检查偶然发现。有症状者与支气管刺激有关，可表现为胸痛，咳嗽、咯血和呼吸困难，胸腔积液罕见。肿瘤多位于肺周围胸膜下，个别报道位于支气管腔内。影像学检查通常显示孤立的、边界清楚的病变，病灶大小2～12 cm，伴有周围放射状改变[6]。

2011年国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)发布的肺腺癌多学科分类，将FLAC分为高级别和低级别。高级别和低级别FLAC在病理形态、免疫表型、分子特征及预后等方面都具有不同的特征[7]。高级别FLAC多见于老年男性，好发年龄为60～70岁，有重度吸烟史。患者可能出现血清AFP升高。低级别FLAC更多见于年轻女性，30～40岁多发。高级别FLAC患者就诊时多为Ⅲ～Ⅳ期，低级别患者就诊时多为Ⅰ～Ⅱ期[7]。FLAC由复杂分支状的腺体组成，腺体内衬富含糖原、无纤毛的柱状或立方形细胞，可见核上或核下空泡，形似分泌早期子宫内膜，腺管基底部或管腔内常可见由鳞状细胞样细胞形成的实性细胞球，即特征性“桑葚体”。低级别FLAC表现为低级别核异型和明显的“桑葚体”结构形成。高级别出现明显的核异型，核仁明显，常无“桑葚体”结构。高级别常与其它类型肺癌(乳头状腺癌、腺泡状腺癌、微乳头状腺癌、实性型腺癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和绒毛膜癌等)并存，而低级别常单独发生。两者都可表达神经内分泌标记(Cg-A和Syn)。

2002年，Nakatani等[8]发现低级别FLAC显示出β-catenin异常的核/细胞质表达。高级别FLAC显示β-catenin膜性表达。随后，通过基因测序发现低级别FLAC在β-catenin的外显子3中都存在体细胞错义突变，导致GSK-3β磷酸化位点或其中一个残基的丝氨酸/苏氨酸残基被替换[9]。另有研究表明，大多数(但并非全部)低级别FLAC在β-catenin的外显子3中存在突变。这些磷酸化位点的突变干扰了β-catenin的降解，使其在细胞核和细胞质中积累。作者认为缺乏β-catenin突变的低级别FLAC病例可能具有APC或PTEN抑癌基因的突变失活；这些遗传改变也导致β-catenin的异常核/细胞质表达[10]。上述研究都表明β-catenin基因在高级别FLAC中没有突变。因此，Nakatani和Sekine等学者认为β-catenin突变可能成为低级别FLAC的诊断的有用标记物[8-10]。但国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)发布的肺腺癌多学科分类并未将其纳入诊断标准。之后文献报道低级别胎儿型腺癌也以β-catenin突变居多[6]，也有罕见报道β-catenin核阴性的低级别FLAC[11]。目前，FLAC中研究较多的基因包括β-catenin，KRAS，EGFR，PIK3CA和BRAF。研究发现FLAC中β-catenin突变率较高，而KRAS，EGFR，PIK3CA突变率很低[6]。关于β-catenin突变在低级别FLAC发生中的作用有待更多的病例积累和研究。

鉴别诊断：(1)肺母细胞瘤：FLAC在发病机制、临床表现、组织病理学和预后等方面都与肺母细胞瘤不同。肺母细胞瘤由原始上皮和间叶成分构成，上皮排列呈腺管状，散在分布于间叶成分中。而FLAC间质稀少，且呈良性表现。(2)腺鳞癌：腺鳞癌具有明确的腺癌和鳞状细胞癌成分，FLAC中桑葚体结构有时不易与鳞状细胞癌鉴别，鳞状细胞癌具有细胞间桥和角化，免疫表型表达CK5/6和p63，不表达TTF-1有助于与FLAC鉴别。(3)低分化腺泡型腺癌：低分化腺泡型腺癌不具有FLAC特征性的子宫内膜样腺体，常见纤维化间质，而FLAC间质常富于血管。(4)神经内分泌肿瘤：肿瘤细胞排列呈腺样、梁状或实性结构，间质血管丰富。肿瘤细胞表达神经内分泌标记。(5)子宫内膜腺癌转移：女性患者需详细询问病史，有助于排除转移癌。免疫组化ER，PR阳性，TTF-1阴性。

低级别FLAC发病时临床分期多为Ⅰ期，淋巴结及远处转移少见，预后良好。高级别FLAC发病时通常处于晚期，预后不良。FLAC 10年生存率约75%。肿瘤转移至卵巢、眼和皮肤的已有报道。手术切除是主要治疗方法，少数病例术后辅助放化疗，化疗通常是以铂类为基础治疗方案[6]。