男性纵隔原发性绒癌伴多发肺及骨转移1例

吴 彬，张 丽，郭 坤，陶 娟

(1. 大连大学附属中山医院乳腺甲状腺外科，辽宁 大连 116001；2.大连医科大学附属第二医院 病理科，辽宁 大连 116027)

1 临床资料

患者，男，24岁。2018年6月初无明显诱因出现胸背部阵发性绞痛，伴胸闷及发热，无畏寒及寒战，多于夜间出现，严重时影响睡眠，自服扑热息痛体温可降至正常，6月16日于大连医科大学附属第一医院呼吸科门诊就诊，血常规检查：白细胞13.13×109/L(3.97×109～9.15×109/L),中性粒细胞比例82.4%(50%～70%)，行胸部CT检查发现左前上纵隔见一10.0 cm团块状软组织密度影，CT值约28 Hu，并见双肺多发团块影，最大者3.7 cm，部分支气管受压变窄，左下肺膨胀不全，左侧大量胸腔积液，纵隔心影左移(图1)。考虑为纵隔恶性肿瘤伴双肺部多发转移，结合患者年龄，恶性生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等可能性大，故行血液肿瘤标志物及激素检测，血液CYFRA21-1 25.01 ng/mL，NSE及CEA未见明显异常，β-HCG 高达21580 mIU/mL(0～3 mIU/mL), AFP 0.87 IU/mL(<5 IU/mL), 进一步行PET-CT检查示：前纵隔偏左侧巨大混杂密度肿物，FDG代谢呈环形增高，双肺多发大小不等卵圆形软组织密度结节，FDG不同程度增高(图2)，所见骨骼FDG代谢弥漫增高，考虑纵隔内胚窦瘤伴多发肺、骨转移。予以哌拉西林、他唑巴坦及左氧氟沙星抗感染治疗，建议患者至肿瘤内科进一步就诊。期间自服“羚羊角粉”。6月22日，患者出现咳痰症状，伴痰中带血，6月27日，咳鲜血，量约5～10 mL，自行好转后，2018年6月29日就诊于大连医科大学附属第二医院肿瘤内科。患者主诉反复胸痛20余天，发热伴咳痰带血10余天，病来全身乏力，胸痛，略感胸闷，偶有左侧偏头痛，无头晕，无恶心、呕吐、吞咽困难，无腹痛、腹泻、腹胀，二便如常，体重无明显变化。既往10年前有胸痛症状，未就医治疗。体格检查未见明显异常，实验室检查血液白细胞9.41×109/L(3.50×109～9.40×109/L),中性粒细胞比例76.91%(40%～75%)，β-HCG升至31026 mIU/mL, CYFRA21-1升至34.38 ng/mL。复查胸部增强CT，纵隔病灶增大至12.4 cm×9.6 cm，肺内病灶最大者增至4.4 cm×3.3 cm，平均CT值约24 Hu，增强扫描可见边缘强化，坏死部分不强化。考虑恶性肿瘤，合并感染，予以抗感染治疗，并于2018年7月2日行CT引导下纵隔肿物穿刺活检，细胞学涂片中找到较多成团及散在分布的核异质细胞(图3)。送检长度0.5、0.6、1.1、1.2 cm的穿刺组织4条行组织病理学检查，组织呈灰黄色，质地软，镜检见穿刺组织大部分凝固性坏死，伴出血，在坏死背景中见巢状分布的肿瘤细胞，主要由细胞滋养细胞及合体滋养细胞形成，核分裂像易见(图4)。形态学提示绒毛膜癌，进一步行免疫组化染色加以证实，免疫组化结果：滋养细胞CK7弥漫强(+)(图5A)、SALL4(+)，合体滋养细胞hCG强(+)(图5B)，细胞滋养细胞p40及p63(+)，α-inhibin部分(+)，TTF-1、NapsinA、AFP、CD30、CD117、PLAP及CD56均为(-)，Ki-67增殖指数80%。最终诊断：(纵隔)原发性绒毛膜癌。穿刺组织行基因检测示：KIT(17外显子)突变，CDK12(1外显子)突变，VEGFB拷贝数增加(4.8)，肿瘤突变负荷(TMB)1.69/Mb，微卫星稳定(MSS),PD-L1突变阴性，遗传性肿瘤基因突变阴性。于2018年7月6日开始予EP方案(VP-16 0.2 g dl-5 静脉滴注，DDP 40 mg dl-5 静脉滴注)化疗三周期后，β-HCG降至229.60 mIU/mL，纵隔及肺病灶较前相仿，胸腔积液较前略减少。患者拒绝进一步治疗， 于2018年11月14日死亡。

A: CT平扫示前上纵隔团块状巨大软组织密度影，边缘清晰，密度不均，双肺多发大小不等类圆形密度增高影；B: CT增强扫描见示肿块呈不均匀强化图1 CT图像Fig 1 CT image

PET-CT示前上纵隔巨大混杂密度肿物，FDG代谢呈环形增高，双肺多发大小不等卵圆形软组织密度结节，FDG不同程度增高图2 PET-CT图像Fig 2 PET image

体积较大的核异质细胞图3 绒癌的细胞涂片Fig 3 Cytological smear of choriocarcinoma

2 讨 论

纵隔原发性绒癌是罕见的来源于滋养细胞的高度恶性生殖细胞肿瘤，预后较差，目前缺乏标准治疗方案。纵隔肿瘤因发病年龄、具体解剖部位不同，有其好发类型。本例患者为24岁男性，肿物发生于前上纵隔，需要考虑生殖细胞肿瘤(GCT)、淋巴管瘤及淋巴瘤等[1]，关于胸腺生殖细胞肿瘤，其类型众多，2015年胸腺肿瘤WHO分类中将其分为精原细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌(绒癌)等多种类型[2]，其中绒癌是滋养细胞来源的高度恶性肿瘤，以β-HCG升高为特点，分为妊娠性及非妊娠性绒癌，前者与妊娠有关，发生于女性，后者与妊娠无关，又称原发性绒癌，好发于20～30岁男性，纵隔的原发性绒癌罕见，发病率约为百万分之一到百万分之二[3],通常位于前纵隔，也见于后纵隔，无特异性临床表现，可表现为干咳、咯血、胸痛、发热、呼吸困难[4]。可出现上腔静脉综合征、持续性头痛、晕厥、心包填塞及男性乳腺增生，一些患者表现为甲状腺功能亢进；血行播散早，可转移至肺、肝、肾、脾脏、脑、脉络膜、骨及肾上腺，也可侵犯邻近血管、胸壁、肺。通常CT表现为前纵隔边界清楚的肿块，有坏死征象，通常凸向肺野，可导致肺塌陷，发现时多已血道转移，预后较其他类型GCT差[4-5]。本例患者表现为胸痛、发热、胸闷、咳血、多发肺及骨转移，与文献报道一致。当怀疑生殖细胞肿瘤时，检测AFP及β-HCG水平有利于GCT的分类， AFP升高见于卵黄囊瘤及精原细胞瘤，尤其是前者，β-HCG升高见于精原细胞瘤或绒毛膜癌患者[6-7]，血、尿标本中β-HCG水平的显著升高是诊断绒癌及判断预后的高度特异性和敏感性指标，也是观察疗效的指标之一[4]。本例患者初次于外院就诊时血β-HCG水平明显升高，AFP水平正常，提示可能为生殖细胞肿瘤，半个月后至我院就诊时，影像学提示肿物短期内快速增大，并且β-HCG水平进一步升高，提示患者疾病进展迅速。

肿瘤由合体滋养细胞及细胞滋养细胞构成，形成不规则的层状实性细胞巢，伴出血及坏死图4 绒癌HE染色(×200)Fig 4 Choriocarcinoma HE stain(×200)

A：肿瘤细胞弥漫强表达CK7;B：肿瘤细胞弥漫强表达β-HCG 图5 绒癌免疫组织化学染色(×200)Fig 5 Choriocarcinoma immunohistochemical stains(×200)

原发性绒癌没有标准治疗方案, BEP 是目前首选的化疗方案[8]，在 G-CSF支持下，紫杉醇联合BEP(T-BEP)方案，能够延长总体生存时间[9]，对肿瘤标志物水平超高(AFP≥100,000 ng/mL, β-HCG≥200,000 mIU/mL)或 ECOG体力状况评分3～4分的患者将首个周期EP剂量减少40%～60%可有效减少早期并发症的发生[10]。FDG-PET可有效评估纵隔原发性绒癌化疗后肿瘤细胞活性[11]。而Lu SJ等[12]认为应用FDG PET/CT评估化疗反应时，坏死及纤维化病灶可被误认为存活肿瘤,故对其评估的疗效结果需谨慎看待。有学者认为化疗后有存活肿瘤的患者生存期缩短，应行手术切除残余病灶，无论术前β-HCG水平高低，均不影响术后存活期，但术前β-HCG逐渐升高者较降低者术后生存期缩短[13]。由于双侧肺的转移灶病理类型及坏死程度较一致，对于一侧转移灶已完全坏死的病例，不需进一步切除对侧肺转移病灶[14]，通过病理学观察化疗后手术标本，可以了解化疗敏感性，客观评估化疗疗效，进一步指导辅助化疗[15]。对化疗敏感的原发性绒癌首次化疗失败后，可选用大剂量化疗，并结合手术、自体骨髓移植及外周血干细胞回输，可达到完全缓解[16]。有研究报道1例经BEP方案化疗及放疗后，纵隔原发灶及肺转移灶明显缩小，β-HCG水平降至正常，生存期超过16个月[9](远超1～2个月的平均存活时间[5])的病例，提示化疗放疗序贯治疗是广泛肺转移的纵隔原发性绒癌的可选策略。本例患者经过3个周期EP方案化疗后，血β-HCG水平下降显著、胸痛及发热症状减轻，说明应用EP方案化疗有效。

因为单纯性绒癌少见，其他类型GCT可混有绒癌成分或有类似合体滋养细胞的区域，国际胸腺肿瘤协会(ITMIG)建议对纵隔肿物穿刺活检时，使用19G穿刺针经胸带芯穿刺活检，至少获取3条组织，以达到正确诊断目的[17]，本例标本采集合格，是正确病理诊断的前提。

病理学上，纵隔原发性绒癌形态学及免疫组化特点与其他部位绒癌一致，体积巨大，通常直径>10 cm，质软、广泛出血，可有坏死，光镜下可见分化不良的增生的滋养细胞片状、丛状分布，核分裂像多见。常见肿瘤破坏血管壁、大片出血及坏死。免疫组化染色特点为：绒癌滋养细胞CK7弥漫强(+)、SALL4(+)，合体滋养细胞hCG、α-inhibin及Glypican-3(+)，细胞滋养细胞p40及p63(+)，由于单纯性绒癌少见，在形态学基础上，有必要联合免疫组化染色排除可能混合的其他GCT成分，虽然胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒癌及畸胎瘤的上皮成分AE1/AE3均阳性，但绒癌特异性表达CK7[18]，精原细胞瘤还可表达OCT3/4、ALP、PLAP、CD117及D2-40，同时80%精原细胞瘤CAM5.2阳性[19]，胚胎性癌还可表达CD30，卵黄囊瘤还可表达Glypican-3及HNF1β[20-21]，其他需鉴别的疾病有：差分化癌、胸腺瘤、淋巴瘤及恶性黑色素瘤等。

目前原发性绒癌发病机制不清，有学者认为遗传及先天性发育因素可能在疾病发生中起到一定作用：(1)Klinefelter综合征及唐氏综合征患者中GCT发病率升高[22-23]。Curry WA等[24]建议对于纵隔生殖细胞肿瘤患者行染色体核型分析；(2)胚胎期原始生殖细胞从卵黄囊壁向原始性腺部位沿中线迁移过程中发生异常[25]；(3)纵隔绒癌具有染色体改变i(12p)[26]。

综上，纵隔原发性绒癌因其发病率低，预后差，对于年轻男性纵隔占位患者，应常规检测AFP及β-HCG以达到早期诊断，应用BEP方案及放疗或综合治疗以提高疗效，延长生存期。