甲氨蝶呤致肝纤维化1例

张 明，任媛媛，周 利，张玉姣

（中日友好医院 感染疾病科，北京 100029）

患者男性，61 岁，主因“发现肝酶升高2年，AFP 升高1 个月”入院。患者2年前门诊查肝功能示肝酶升高，（数值不详），无恶心、纳差等不适，不规律使用保肝药物（异甘草酸镁注射液、甘草酸二胺肠溶胶囊），治疗后可降至正常，但复查仍反复出现转氨酶升高。1 个月前就诊我科，查ALT 升高（52 IU/L），AFP 升高（74.75ng/ml），予双环醇保肝治疗。1d 前复查ALT 38IU/L，AFP 62.98ng/ml；腹部超声示弥漫性肝损伤、脾大；肝脏弹性超声：11.81KPa（F3～F4）。既往银屑病40年，8年前出现关节症状后口服甲氨蝶呤10mg，每周2 次治疗（累积剂量约4g）。否认其他基础疾病及使用其他药物；否认接触化学等有毒物品；个人史、家族史无特殊。

入院查体：生命体征平稳，神志、精神正常，全身皮肤黏膜无黄染，散在皮损，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺查体无异常，腹部平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝脏未触及，左上腹肋缘下可触及脾脏，无移动性浊音，四肢关节活动正常，双下肢无浮肿。入院后检验结果回报：甲胎蛋白60.38ng/ml，血清CA-199 50.48U/ml，凝血：APTT 48s；血、尿、便常规，甲功、HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB、自免肝抗体谱、铜蓝蛋白、IgG4 亚类、血清铁蛋白等未见异常。腹部增强CT：胆囊炎、脾大、胃底静脉轻度曲张。心电图、胸片未见异常。为进一步明确病因对患者行肝穿刺活检。病理诊断：慢性甲氨蝶呤中毒、肝纤维化，符合甲氨蝶呤引起的肝损伤（Roenigk 分级）Ⅲb 级[1]（图1、2，见彩插二）。结合患者的病史、查体、辅助检查、病理，考虑患者为甲氨蝶呤引起的肝损伤，诊断明确。治疗上予以停用甲氨蝶呤，并予保肝、降酶治疗。患者转氨酶正常、AFP 持续下降，病情好转出院，门诊随诊。

讨论患者无长期大量饮酒史，入院后查病毒性肝炎指标、腹部影像学、腹部血管造影未见异常，同时自免肝抗体谱、铜蓝蛋白、IgG4 亚类、血清铁蛋白等也未见异常。患者无应用“土三七”病史，无血吸虫病史，除外常见肝硬化原因。患者既往有长期应用甲氨蝶呤病史，累计使用剂量约4g。甲氨蝶呤多用于治疗银屑病、恶性肿瘤及风湿免疫性疾病，在皮肤科及风湿科应用广泛。肝毒性仍然是甲氨蝶呤最严重的副作用之一，肝毒性来源于甲氨蝶呤肝微粒体毒性代谢产物，它诱导纤维化，最终导致肝硬化，还可导致原发性肝癌[2]。此病例也通过肝脏穿刺病理证实，肝脏病变符合慢性甲氨蝶呤中毒，同时发生肝纤维化。

国内学者很早就提示甲氨蝶呤有肝损伤副作用[3]，也有相关的病例报道，肝损伤较轻，未至肝纤维化[4]。国外动物实验研究证实，甲氨蝶呤的单剂量给药可显著改变大鼠肝功能，并同时导致氧化还原状态紊乱，提示凝血产物纤维蛋白的肝组织聚集可能在甲氨蝶呤诱发的肝损伤的发病机理中起关键作用[5]。但并非所有使用甲氨蝶呤的患者都会发生肝纤维化，肝纤维化发生与否与原发疾病、用药剂量、用药时间相关。合并非酒精性脂肪性肝病、病毒性乙型/丙型肝炎、大量饮酒、超重、胰岛素抵抗的银屑病患者更容易发生肝纤维化[6，7]。长期使用甲氨蝶呤，当总量＞4g时有20%～25%的患者可出现肝纤维化[8]。瞬时弹性成像（如Fibroscan），基于ALT、γ-GT、总胆红素等血清学指标的Fibro Test 等无创检测技术有助于评估甲氨蝶呤使用过程中的肝纤维化和肝脂变[9，10]。

临床上长期使用甲氨蝶呤时，应监测患者肝功能和肝纤维化指标；当遇到不明原因肝纤维化时，不仅需要筛查常见的病毒性、酒精性、遗传代谢性肝病，还应详细询问患者用药史，必要时可行肝穿刺活检明确诊断。

图1 肝小叶失去正常结构，肝细胞及胞核大小不等，多数胞核及核仁明显增大，少数肝细胞呈大泡性脂变，脂泡较小，间质内中度单个核细胞浸润（HE×200）。

图2 肝组织纤维化明显，大部邻近汇管区相连，纤维组织伸向周围肝实质呈网格状（网织+Masson×40）。