基于Meta分析研究非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变的有效性及安全性

陈丽华 熊梦婷 郑 涛 李 奇

(1.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 眼视光学科，湖北 宜昌 443003；2.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 心血管内科 &三峡大学 心血管病研究所，湖北 宜昌 443003)

随着人们生活方式及饮食结构的改变，糖尿病在人群中的发病率不断上升，已逐渐成为全球性公共健康问题[1]。其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)作为糖尿病最常见且严重的微血管慢性并发症，是导致老年患者双目失明的主要致盲因素，极具危害性，严重影响了糖尿病患者的身心健康及生活质量[1,2]。目前，DR的主要治疗手段包括血糖控制、抗氧化药物治疗、激光光凝以及玻璃体切割等方法[3,4]，虽可有效缓解DR，但仍存在疗效欠佳、危害性较大等局限性。

近年来多项研究显示，DR的发生发展与血脂异常密切相关，长期高血脂是独立于血糖控制促使DR进展的重要危险因素[5,6]。非诺贝特作为苯氧乙酸类降脂药，不仅能显著降低血脂水平，同时也具有明显的抗炎、抗氧化以及保护血管内皮等作用，可对DR产生有益影响[7]。本文利用Meta分析，系统评价非诺贝特对DR患者治疗的有效性及安全性，以期为临床治疗提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“fibrate or fenofibrate or fabric acids”，“diabetic retinopathy or DR”为英文关键词，以及“贝特类”、“非若贝特”、“糖尿病视网膜病变”为中文关键词分别通过PubMed、Clinical Trials.gov、EMbase、Cochrane library和万方、维普、中国知网数据库检索从建库至2020年5月20日有关非诺贝特治疗DR的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①国内外RCTs或队列研究；②研究对象：所有患有1型或2型糖尿病的患者(年龄、性别不限)，且入组前尚未接受降脂治疗，糖尿病判断标准依据世界卫生组织(world health organization，WHO)推荐的诊断标准[8]；③干预措施：试验组在控制血糖以及血压基础上服用非诺贝特，对照组使用空白对照或安慰剂，其余治疗措施与试验组一致；④试验结局指标：DR进展程度(以ETDRS标准，ETDRS评分达到两级或更大)[9]、需要首次激光治疗的例数、视力改善[10]以及相关不良反应。

排除标准：①无法获取全文或未提供可用数据的研究；②无对照组的试验；③重复发表文献；④细胞或动物实验研究。

1.3 文献筛选及数据提取

由两名研究者独立进行检索，通过阅读标题与摘要完成文献初筛，然后阅读全文根据纳入与排除标准判断文献是否纳入并进行数据提取，如遇不一致则与第三位研究者协商解决。提取的数据包括：作者姓名及发表年份、样本量及纳入研究的基本特征、测量指标及结果数据等相关信息。

1.4 质量评估

由两位评价员采用 Cochrane系统评价手册进行质量评价，评价内容包括：随机方法、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚。并按照“高风险”、“不清楚”、“低风险”逐条回答。

1.5 统计学分析

数据通过Revman 5.3软件进行分析，连续性计量资料的效应量采用均数差(mean difference，MD)表示，二分类计数资料的效应量采用相对危险度(relative risk，RR)表示，计算其95%可信区间(credibility interval，CI)，检验水准α=0.05，并作森林图。首先以P和I2对纳入的RCTs进行异质性分析，当P>0.05且I2<50%时提示各项RCTs同质性较好，采用固定效应模型进行分析；当P<0.05且I2>50%时提示各RCTs存在异质性，采用随机效应模型分析，同时分析其异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照既定检索策略初步检索出相关文献3 845篇，通过阅读摘要和全文以及依据纳入与排除标准逐层筛选，最终纳入7篇文献[11-17]。筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

纳入的7项 RCTs包括16 712例患者。其中试验组8 387例，对照组8 325例，纳入RCTs的基本特征见表1。根据Risk of bias对纳入的7项RCTs进行质量评估，所有研究均为随机分组，其中4项研究提及具体的随机方法，4项研究提及分配隐藏，7项研究对失访或退出进行了描述，所有研究均未发现选择性报告结果，偏倚风险评估结果见图2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 结局指标比较

2.3.1 首次需要激光治疗率

纳入4项RCTs共11 620例患者比较了首次需要激光治疗的情况，非诺贝特组共纳入5 819例患者，其中首次出现需要激光治疗的患者为208例；对照组共纳入5 801例患者，其中首次出现需要激光治疗的患者为296例。各项研究结果之间异质性较低(P=0.32,I2=14%)，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，与对照组相比，非诺贝特可明显降低首次需要激光治疗率，差异具有统计学意义(OR=0.68,95%CI：0.56～0.81，P<0.000 1)，见图3。

2.3.2 DR进展率

纳入5项RCTs共5 112例患者比较了DR进展情况，非诺贝特组共纳入2 601例患者，其中ETDRS评分超过两级的患者为198例；对照组共纳入2 511例患者，其中ETDRS评分超过两级的患者259例。各项研究结果之间异质性较低(P=0.14,I2=42%)，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，与对照组相比，非诺贝特可明显延缓DR的进展，差异具有统计学意义(OR=0.71,95%CI：0.59～0.87，P=0.000 7)，见图4。

2.3.3 视力受损发生率

纳入4项RCTs共4 976例患者比较了视力受损情况，非诺贝特组共纳入2 502例患者，其中出现视力受损的患者为609例；对照组共纳入2 474例患者，其中出现视力受损的患者为614例。各项研究结果之间异质性明显偏低(P=0.58,I2=0%)，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，两组患者在视力改善方面无明显差异(OR=0.98,95%CI：0.86～1.11，P=0.72)，见图5。

2.4 安全性分析

共2项RCTs说明了患者不良反应的发生情况，包括肾功能改变、呼吸道感染、高血压、肝功能受损或死亡等不良反应。与对照组相比，各项研究不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.58)，见图6。以上证据提示非诺贝特具有良好的安全性。

2.5 发表偏倚分析

对纳入研究的首次需要激光需求、DR进展率和视力受损进行漏斗图分析，结果显示纳入研究平均分布于中线两侧，且基本位于倒置的漏斗下方，提示存在发表偏倚的可能性较小，见图7。但由于纳入的研究较少，因此不能完全排除潜在的发表偏倚。

3 讨论

DR是一种慢性炎症反应，病理生理过程复杂，其损伤机制主要包括多元醇代谢异常、终末糖基化产物堆积、氧化应激以及凋亡反应等[18,19]。另有研究显示，对于糖尿病胰岛素依赖型患者，视网膜硬性渗出与其血脂升高密切相关，通过降低血脂可有效减少DR的硬性渗出以及黄斑水肿[20]。近年来，非诺贝特作为降血脂药物广泛应用于临床，其可在体内经酯酶作用代谢为非诺贝特酸，降低血清三酰甘油、胆固醇以及低密度脂蛋白水平。除此之外，该药作为过氧化物酶体激活型增殖体受体α激动剂，还具有抗炎、抗氧化应激作用，并可通过抑制血管内皮生长因子相关通路来抑制新生血管生成，改善血管内皮功能[21]。有趣的是，FIELD临床研究在观察贝特类药物是否能降低糖尿病患者心血管疾病风险过程中，偶然发现使用非诺贝特可降低DR患者对激光治疗的需求[10]。因此，非诺贝特在DR早期治疗中的应用引起了研究者的广泛关注。

本项Meta分析通过纳入7项RCTs共16 712例患者分析了非诺贝特预防及治疗DR发生发展的有效性及安全性。结果显示，非诺贝特可有效减少首次激光治疗的需求，并有效延缓DR的进展。关于非诺贝特对DR患者视力的影响，由于纳入研究较少，尚未发现明显差异。上述部分结果与李燕云等[22]于2013年发表的相关研究结论基本一致，同时本研究纳入近五年最新发表的高质量RCTs，提高了纳入RCTs的同质性以及结果的可靠性。但不容忽视的是，Chew与Keech等相关研究在本项Meta分析所占权重较大，高达50%以上，进而导致本研究结果可能受单项研究影响较大。因此，尽管研究结果具有统计学意义，但仍需要谨慎对待。此外，Ju等[23]在190例DR患者的临床研究中，发现口服非诺贝特可明显降低DR患者血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)与白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的表达水平，提示非诺贝特延缓DR的发生发展可能与降低细胞炎性因子、减轻炎症反应有关。

值得注意的是，关于非诺贝特在DR防治过程中的优化使用剂量，目前仍没有确切的参考标准，但有动物实验显示，非诺贝特对视网膜的影响与其使用剂量有关，使用小剂量的非诺贝特对视网膜有显著的改善作用，大剂量则正好相反[24]。因此，为了让DR患者在非诺贝特治疗过程中产生最大效益，针对非诺贝特在预防与治疗DR发生发展过程中的剂量问题值得进一步深入探讨。

本研究的局限性：①本研究仅纳入7篇RCTs，研究数量有限且比重不均，可能存在潜在的发表偏倚；②本研究未对非诺贝特与DR患者血清中相关炎症因子相关性进行分析；③由于各项RCTs的药物剂量和观察时间具有个体差异，在一定程度上可能对本研究的结论产生影响。以上问题，有待今后通过严格控制纳入及排除标准，增加纳入研究数量来进一步完善，以便更全面、更科学地评价非诺贝特对DR患者的影响。

综上所述，非若贝特可有效减少首次激光治疗的需求，并有效延缓DR的进展，为有效防治DR的发生发展提供了理论依据。基于现有研究的局限性，上述结论仍需更多严格的多中心、大样本、高质量的临床研究加以证实。