马昔腾坦治疗肺动脉高压的初步临床观察

罗勤，金旗，张毅，柳志红，赵青，邓丽，赵智慧，熊长明

肺动脉高压是由于肺小血管重构导致肺血管阻力逐渐升高，最终引起右心室扩张发生右心衰竭甚至死亡的一组疾病，其死亡率高[1]。随着靶向药物的应用，肺动脉高压患者的预后明显改善[2-4]。目前靶向药物主要针对前列环素、内皮素受体-1和一氧化氮三条途径。马昔腾坦（Macitentan）是新一代的双重内皮素受体拮抗剂，与波生坦相比，其组织亲和力高、生物利用度高、作用更持久[5]，Ⅲ期临床试验显示：与安慰剂相比，马昔腾坦能明显降低肺动脉高压患者再住院或死亡风险[6]。由于马昔腾坦2018年才在国内上市，临床使用经验尚少。本文将就本院使用马昔腾坦的经验做一初步报告。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2018年3月至2019年6月在中国医学科学院阜外医院肺血管病房经导管确诊的肺动脉高压、同意应用马昔腾坦治疗的患者27例，其中女性21例，男性6例；平均年龄（33.7±11.7）岁。

排除标准为：（1）其他类型的肺动脉高压，如左心疾病相关性肺动脉高压和低氧相关性肺动脉高压等；（2）严重肾脏疾病（肌酐清除率＜30 ml/min）或肝脏疾病（包括血清转氨酶 ＞ 3倍正常值上限）；（3）贫血患者（血红蛋白＜ 110 g/L）。

主要观察终点为患者心功能分级及运动耐量的改善。用药前收集人口学资料、合并应用靶向药物情况、血压、心率、世界卫生组织功能分级（World Health Organization functional class，WHO-FC）[7]（表1）、血常规、肝肾功能、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、运动耐量（六分钟步行距离、峰值氧耗量）及超声心动图等指标，用药3个月后随访复查上述指标，并记录马昔滕坦不良反应。研究经由我院伦理委员会批准（批准文号：2019-1191），且所有患者均签署了知情同意。

表1 世界卫生组织功能分级[7]

1.2 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件对数据进行分析，连续性变量以均值±标准差表示。用药前后均数的比较采用配对样本t检验。P＜0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 肺动脉高压患者临床基本情况

27例患者中女性21例占78%。其中特发性肺动脉高压患者13例，可遗传性肺动脉高压1例，先天性心脏病相关性肺动脉高压13例。WHO-FCⅡ级6例，Ⅲ级20例、Ⅳ级1例。超声心动图估测肺动脉收缩压为（102.7 ± 22.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右心室舒张末期内径为（35.0 ± 8.7）mm，左心室舒张末期内径为（35.0 ± 4.4）mm。右心导管显示平均肺动脉压为（61.7 ±12.1）mmHg，肺血管阻力为（13.1 ±5.6）wood，心脏指数为（3.03 ±0.9）kg/（ml·min）。

2.2 肺动脉高压患者用药情况及副作用

27例患者中，7例患者为初始用药[其中5例单用马昔腾坦，2例联用5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）]；12例患者因病情进展由波生坦或安立生坦改为马昔腾坦 （其中9例联用PDE5i）；5例患者因经济原因由波生坦或安立生坦+前列环素类似物（prostacyclin analogues，PGI2）改为马昔腾坦口服（药物调整前后均合并应用PDE5i）；2例患者因经济原因不能继续应用PGI2而改为马昔腾坦；1例为序贯联合PDE5i。

27例患者用药期间未诉胸闷、心慌、气短、鼻塞等不适，无明显双下肢水肿。

2.3 肺动脉高压患者用药前后WHO-FC、六分钟步行距离的变化及临床结果的比较（图1～2和表2）

27例患者全部完成3个月随访。26例患者口服马昔腾坦10 mg/d（每日一次），1例患者5 mg/d（每日一次）。与用药前比较，用药3个月后患者心功能明显改善（图1），六分钟步行距离明显改善（图2），峰值氧耗量明显改善，而心率、血压、血红蛋白、肝肾功能无明显变化（表2）。

图1 27例肺动脉高压患者用药前后WHO-FC的变化

图2 27例肺动脉高压患者用药前后6MWD的变化

表2 27例肺动脉高压患者用药前后临床结果比较（±s）

表2 27例肺动脉高压患者用药前后临床结果比较（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超声估测的肺动脉收缩压；TAPSE：三尖瓣环收缩期位移。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 12例肺动脉高压患者转换为马昔腾坦治疗前后的临床结果比较（表3）

将波生坦或安立生坦转换为马昔腾坦的12例患者进一步分析，结果发现这些患者NT-proBNP水平、WHO-FC、六分钟步行距离、峰值氧耗量和三尖瓣环收缩期位移均明显好转，血红蛋白及肝肾功能均无明显变化。

表3 12例肺动脉高压患者转换为马昔腾坦治疗前后的临床结果比较（±s）

表3 12例肺动脉高压患者转换为马昔腾坦治疗前后的临床结果比较（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；WHO-FC：世界卫生组织功能分级;Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超声估测的肺动脉收缩压；TAPSE：三尖瓣环收缩期位移。1 mmHg=0.133 kPa

3 讨论

本研究发现：不论是初治肺动脉高压患者还是由一线靶向药物治疗转换为马昔腾坦的经治肺动脉高压患者，经过3个月治疗后WHO-FC、六分钟步行距离和峰值氧耗量均有明显改善。WHO-FC是指导肺动脉高压治疗的指标[8-11]。此外，六分钟步行距离和峰值氧耗量是广泛应用的、无创评估肺动脉高压患者功能状态的指标。2018年世界肺动脉高压大会根据心功能、运动耐量、B型利钠肽（BNP）和血流动力学参数，将肺动脉高压患者分为低危、中危和高危，建议定期对患者随访，调整治疗以维持其长期处于低危状态[12]。本研究显示：经过3个月的治疗后，超声心动图估测的肺动脉收缩压虽然没有明显降低，但三尖瓣环收缩期位移在27例患者中出现了明显改善的趋势（P=0.056），且在亚组分析中（12例换药后）也出现明显改善（P=0.010）。既往的研究提示，三尖瓣环收缩期位移是一个比较有力的评估肺动脉高压患者对治疗反应的指标[13-14]。

本研究显示肺动脉高压患者应用马昔腾坦不论序贯联合还是起始联合治疗，3个月后心功能、运动耐量均明显改善。Pulido等[6]研究纳入742例患者随机分为马昔腾坦10 mg组、3 mg组和安慰剂对照组，平均随访20个月，结果显示不管是否联合治疗，10 mg和3 mg均能降低患者肺动脉高压恶化发生率，改善心功能分级和六分钟步行距离。

在本研究中，由一线靶向药物转换为马昔腾坦的患者心功能及运动耐量仍有明显改善，与此前研究结果一致。Tynan等[15]回顾性地纳入了37例患者，分为3组，并随访18个月，其中换药组14例从波生坦或安立生坦换为马昔腾坦，加药组11例（初始应用马昔腾坦有5例，在PDE5i基础上联用马昔腾坦有6例），以及对照组12例（维持PDE5i+内皮素受体拮抗剂治疗不变），结果表明：换药组和加药组心功能分级明显好转，加药组六分钟步行距离改善。Blok等[16]将40例先天性心脏病相关肺动脉高压患者（其中75%为艾森曼格综合征）由波生坦改为马昔腾坦，治疗6个月，结果发现心功能分级、NTproBNP和三尖瓣环收缩期位移明显改善。以上研究显示，由安立生坦或波生坦改为马昔腾坦治疗后心功能等临床表现可能会有进一步改善。

本研究的局限性在于入组患者样本量较少，随访的时间相对较短，且为单臂研究。因此对于临床事件包括病情恶化、住院率或死亡率未能得到观察。需要扩大样本延长观察时间，进一步了解真实世界中马昔腾坦的疗效。

总之，马昔腾坦作为一种新型的双重内皮素受体拮抗剂药物，能明显改善肺动脉高压患者3个月心功能分级和运动耐量，且能良好耐受。此外，既往联合应用波生坦或安立生坦未达标患者转换为马昔腾坦治疗仍能改善其心功能和运动耐量，有望作为波生坦或安立生坦的升级治疗药物，但需进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突