关于COVID-19人体挑战性试验的伦理可接受性关键准则

世界卫生组织COVID-19人体挑战性试验指南工作组

由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)大流行对全球公共卫生、社会经济稳定、粮食安全和其他社会资源[1-2]构成了巨大威胁。如果不加以防控，COVID-19可能会夺去数百万人的生命，并给世界各地的医疗保健系统带来极大的压力。虽然物理距离等控制措施有助于降低COVID-19的传播，但这些措施带来了巨大的社会和经济成本，而且这些成本可能由弱势群体不成比例地承担。当前公共卫生应急面临的主要挑战包括：(1)缺乏安全、有效的疫苗和治疗方法；(2)在发病机制、免疫和传播方面的科学知识差距[3-4]。

人体挑战性试验(或“受控人类感染研究”)涉及人为感染健康志愿者。这种研究对于测试疫苗[5-6]特别有价值。它们可以比疫苗现场试验快得多，部分原因是用更少的受试者接种疫苗，以提供(初步)有效性和安全性评估。这种研究可以用来比较多种候选疫苗的有效性，从而选择最有前途的疫苗进行更大规模的研究。因此，设计良好的挑战性试验不仅可以加速COVID-19疫苗的研发[7-9]，而且还很有可能使最终选用的疫苗更有效。

人体挑战性试验也从一开始就被用来研究感染和免疫过程[5]。因此，它们可用于：(1)验证对SARS-CoV-2的免疫测试；(2)确定免疫保护的相关性；(3)调查感染个体[4,10]造成的传播风险。这些研究结果可大大改善对这一大流行的总体公共卫生应急。

本文件通过提出人体挑战性试验在伦理上可接受需要满足的关键标准，旨在为科学家、研究伦理委员会、资助方、决策者和监管机构审查SARS-CoV-2挑战性试验提供指南。

1 人体感染挑战性试验伦理

人体挑战性试验有着悠久的历史，包括早期的天花、黄热病和疟疾研究，这些研究改变了全球公共卫生进程[5]。过去50年里，在伦理委员会的监督下，人体挑战性试验得以在成千上万的成年志愿者中安全地开展[5,11-12]。近期，这些研究仍体现出其积极意义，例如，加快了伤寒[13]和霍乱[14]疫苗的开发，确定了流感和免疫保护之间的相关性[10]。

故意感染健康志愿者的研究似乎在直觉上是不伦理的，并且在历史上也曾发生过很多臭名昭著的故意感染研究对象的不伦理研究[5]。然而，对人体挑战性试验进行深入思考的伦理学家们一致认为，在某些特定条件下，故意感染研究对象在伦理上是可以接受的，如正在开展的一些现代挑战性试验[5,15-20]。

人体挑战性试验在伦理上是敏感的，必须进行仔细的设计和实施，以尽量减少对志愿者的伤害，并维护公众对科学研究的信任(本文强调其他要求中，想要取得并保持在临床研究领域的公信力，仅仅将受试者所遭遇的风险和危害降到最低是不够的，还需要同时保障研究者、其他工作人员和第三方机构的安全)。特别是研究人员必须遵守规范的研究伦理要求。此外，在这些情况下，研究必须遵循更高的标准：(1)健康志愿者在研究中面临较高的风险；(2)研究涉及首次人体干预(包括挑战)或存在高度不确定性(如涉及感染、疾病和后遗症)(首次针对人体的挑战研究可能比诸如首次针对人体的药物试验涉及更少的不确定性。尽管有几百万人曾经感染过SARS，但这些病人的数据依然在收集和变化之中，而要想彻底地探究诸如发病机制等问题，还需要更多的人体数据，因此此研究依然有着很大的不确定性)；(3)公众信任对研究而言特别重要，尤其在公共卫生突发事件中[5,15,17-19,21]。

2 为什么考量SARS-CoV-2挑战性试验

通过安全、有效的疫苗和治疗，可靠的免疫保护相关措施，以及增进对COVID-19疾病及其科学知识的传播[3-4]，可以大大增强对COVID-19的全球公共卫生应急。人们普遍认为疫苗特别重要，当前有100多种候选疫苗在研发中[22]。精心设计的人体挑战性试验为疫苗临床试验提供了最有效和最科学有力的手段，特别是因为动物模型结果不足以推广到人类[11-13,23]。(尽管从理论上来说，在动物身上进行的COVID-19试验可以在很多方面代替人体试验，但现在无法明确的是，我们能否仅靠动物试验来完成一个足够可靠的研究数据模型，即便可以，我们也无法确定还要过多久才能完成。而且不可避免的是，这一模型最终还是需要依靠流行病学或临床试验研究中得出的人体数据来完善和验证。)因此，挑战性试验可能带来重大的公共卫生利益，因为它们：(1)加速疫苗的研发；(2)增加最有效的(候选)疫苗最终可用的可能性；(3)验证免疫测试；(4)增长有关SARS-CoV-2感染和传播的知识。

如果研究人员、生产企业和监管机构之间有良好的协调，挑战性试验将特别有可能加速疫苗的上市[18,21]。无论如何，这些试验应纳入到更广泛的研究计划中，包括更大的一些研究，以提供更准确的安全性和有效性评估(如果适当的话，可能包括适应性试验设计)[5,9,23]。SARS-CoV-2挑战性试验可以通过以下方式为其他类型的疫苗研究增加价值：(1)准确评估无症状感染；(2)对多个候选疫苗进行更快速和标准化的试验；(3)在几乎没有持续传播的情况下测试疫苗(例如，由于公共卫生措施或流行病期间)[5,18,24]。(在疫苗研究中，如果想要取得决定性的成果，那将要在确保人数足够的同时，将疫苗组和对照组同时“暴露”给病原体，并观察结果。在SARS-CoV-2传播率低的情况下，疫苗领域的研究将需要更多的时间，与更多的受试者来获得明确的结果。相比之下，因为所有的受试者都暴露在病原体下，所以在传染性疾病的人体试验中，通常所需要的受试者数量要更少，且能够更快地获得结果。)

尽管更多的数据将有助于明确相关风险，但目前的评价提示，参与SARS-CoV-2挑战性试验对年轻健康成年人的风险最小。在18岁～30岁(无论是否健康)的人中，COVID-19病人的住院率目前约为1%，致命感染率约为0.03%[25][在引用的论文中，预计的感染死亡率对20岁～29岁的受试者和10岁～19岁的受试者，分别为0.030%和0.007%。在这里并没有单独提供18岁～20岁的受试者数据，但它依然在这个范围内，其目的是限制成年人(指18岁以上者)参加人体试验的数量；而其他范围则已经进行过解释。考虑到已知的年龄与严重疾病发病率之间的关系，研究者可能会考虑优先进行更年轻的受试者的人体试验(例如年龄在18岁～25岁)，之后再考虑有关更年长受试者的试验。尽管如此，这也需要具体情况具体判断，例如在无法明确略年长受试者(25岁～30岁)是否会面临相比更年轻者(18岁～25岁)更多风险时]。根据以下标准要求，SARS-CoV-2挑战性试验应在专门机构中进行，特别是密切观察和随时为受试者提供早期支持性治疗，包括必要时的危重护理[26]。然而，相比其他公认的人体挑战性试验，SARS-CoV-2挑战性试验可能(目前)更具高风险性和不确定性，因为COVID-19的发病机制尚不清楚，没有具体的治疗药物(除remdesivir外)可用，年轻人也会出现重症或死亡[17-18,27-28]。[另一方面，在被广泛认可的传染病研究之中，曾在健康受试者中出现过罕见且无法预料的大暴发，如疟疾和流感(因为它们也具有相当高的不确定性)[27-28]。]全球公众对研究和疫苗的信任在于提高警惕，以确保拟进行的SARS-CoV-2挑战性试验按照最高的科学和伦理标准实施。表1列出了进行SARS-CoV-2挑战性试验的8个伦理标准。

表1 SARS-CoV-2挑战性试验的8个伦理标准

3 伦理标准

以下关于SARS-CoV-2挑战性试验的伦理可接受性标准并不全面，同时还应该符合其他通用的研究伦理标准和当地要求。本文件参考了关于人体挑战性试验的新文献，包括其他框架[19,29]。这些标准相互补充：在许多重要方面相互关联。对于拟进行的SARS-CoV-2挑战性试验，应符合所有8项标准。

3.1 标准 1：科学依据

SARS-CoV-2挑战性试验必须有强有力的科学依据。在目前这一大流行背景下，可能有一些能为开展SARS-CoV-2人体挑战性试验进行辩护的理由，因为人体挑战性试验可能提供一系列不同程度的潜在公共卫生获益(见标准2)。如果研究的目的是产生具有公共卫生重要性的结果，尤其是在类似结果无法有效或迅速地通过其他涉及较小受试者风险的研究设计获得的情况下，科研论证的价值将是最大的[9,30]。对人体挑战性试验的辩护应将其置于一个连贯的总体战略中，该战略协调人体挑战性试验及其他活动，最终目标是旨在改善COVID-19的公共卫生应急(见标准2、3和4)[31-32]。[虽然人体挑战性试验涉及感染挑战性菌株相关的额外风险(与疫苗现场试验相比，这不会增加感染的可能性)，但在伦理上突显的是，涉及少数受试者的人体挑战性试验的风险评估中，受试者受到更密切的监测，并得到及时治疗(见标准2)。这可能特别突显，例如，与潜在的疫苗增强性疾病有关[9，30]。]

特别重要的成果将包括那些预期会很快产生大规模公共卫生获益的成果。这可能通过以下方式发生，例如：(1)研究提供了从多个候选疫苗(或治疗)中选择最安全和最有效的疫苗(或治疗)信息，以便进一步研究或(可能的)有条件许可；(2)研究提供其他重要的临床和公共卫生措施(如获得免疫保护相关知识、无症状感染和传播相关知识)。如果有明确的计划在全球范围内广泛提供相关知识、检测、疫苗或其他干预措施，则潜在的公共卫生获益是最大的。[如果可以合理地预期多种候选疫苗最终将在人体内进行药效测试(就像SARS-CoV-2的情况)，人体挑战性试验可以成为直接比较疗效的有效方法(否则通常难以获得)，从而为使用哪些干预措施提供循证决策依据(见标准4)。因此，用第一批可用的疫苗(即使它们将同时在试验中进行测试)进行人体挑战性试验，以便在今后与其他疫苗进行比较，可能是合理的，符合将特定研究置于总体研究战略中的目标。][在社区中COVID-19发病率较高的情况下，主要在感染患者(和/或患者的接触者)进行治疗试验可能更符合伦理标准。然而，在某些情况下，在人体挑战性试验中试验治疗是合理的。]

研究人员应力求在不损害研究主要目的或使受试者面临不当风险的前提下，从每个受试者身上获得最大数量的科学知识(见标准2)。这可能包括，在人体挑战性试验期间收集额外的样本，以便对宿主-病原体相互作用进行二次分析。

人体挑战性试验的辩护应包括说明其在疫苗研发途径、更广泛的研究方案和规划公共卫生应急方面的作用[18,31-32]。例如，辩护应说明只涉及年轻健康成年人的挑战性试验的结果(见标准6)将如何为进一步的研究提供信息。[例如，高风险群体的疫苗效力数据可以随后与其他研究设计一起获得，例如免疫桥接研究(一旦建立了有用的保护相关关系)、实地试验和许可后观察研究]以及旨在保护高风险群体的公共卫生措施(例如，包括为年轻健康成年人接种疫苗，为高风险群体提供间接保护)[9,33]，[疫苗研究的科学和社会价值和伦理可接受性并不取决于早期显示高风险群体的有效性，部分原因是大量低风险个体的疫苗接种为高风险个体提供了间接保护(比较整个人群的风疹疫苗接种，以保护未出生的儿童)；另见标准6]。

3.2 标准2：评估风险和潜在获益

必须能合理地预期拟开展的SARS-CoV-2挑战性试验的潜在获益大于风险：

· 应系统地评估潜在的获益和风险；

· 应尽可能量化这些潜在获益和风险；

· 潜在的获益和风险应与其他可行的研究设计进行权衡比较；

· 预期受益应最大化；

· 风险应最小化。

总的来说，获益大于风险是一个研究伦理的标准化要求。鉴于SARS-CoV-2挑战性试验的伦理敏感性，对其潜在获益和风险的评估应该特别严格。应评估三个关键群体中的每一个群体的潜在获益和风险[类似的考虑可以适用于其他风险较高、不确定性较大和潜在获益显著的情况(如某些首次人体试验)]：受试者、社会(一般意义上)与受试者接触的第三方。

应尽可能量化SARS-CoV-2挑战性试验的潜在获益和风险(必要时可建模)，并与其他相关研究设计进行比较。例如，获益的量化评估应包括以下方面：(1)作为拟进行的人体挑战性试验(例如，在开展更大规模的现场试验之前或潜在地取代更大规模的现场试验)的结果，实际上可能在何时以及以多快的速度获得可使用的疫苗；(2)预计可能挽救多少生命(考虑到可根据研究数据可能授权紧急使用疫苗的可能性，如可与监管机构进行磋商，见标准4)；(3)科学知识增长(例如，保护的相关因素)等其他公共卫生获益。风险的量化评估应包括以下方面：(1)暴露在风险中的受试者人数；(2)受试者的绝对风险(根据最新数据)；(3)受试者的边际风险(即与感染的背景风险相比，受试者参与试验的额外风险)[5,21]。(在大流行病期间，参与的边际风险可能很低，甚至可能是负面的。)

除了系统地评估潜在的获益和风险，并判断前者大于后者之外，预期获益应该最大化，风险应该最小化，其他事情也应是均等的。例如，应尽可能在不增加受试者风险的情况下最大限度地使获益最大化，并应尽可能在不损害研究的科学价值的情况下使风险最小化(见表2和以下分节)。(如果可以使用使受试者面临较少风险的研究方法或试验设计获得相同的信息，则应采用低风险选项。)

如果要进行人体挑战性试验，最初的SARS-CoV-2挑战性试验设计应包含一系列风险最小化策略，见表2。应通过试验人员使用防护设备以及在严格控制感染的机构中进行住院研究(直到受试者不再具有传染性)等策略最小化第三方风险。

还应谨慎控制和最小化对受试者的风险。例如，初期研究的受试者应该首先逐一接受精准的病毒滴定剂量。涉及先前感染的个人的人体挑战性试验也可以旨在确定保护的相关性，并获得关于免疫的更多知识。[一个接一个地进行初始试验挑战与首次人体试验的经验相似，特别是自抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412)试验以来，在该试验中，同时给多个受试者进行试验会导致重大伤害。例如，逐个进行SARS-CoV-2挑战可能涉及，应特别密切监测第一批受试者的病毒载量和症状，只有在确信先前受试者的感染已解决(没有意外或不可接受的不良事件)后才可以开展后续研究。随着对SARS-CoV-2感染和COVID-19(包括人体挑战性试验受试者)的病理生理学的了解越来越多，它可能适合更快地进行，例如，在最初的挑战被证明是安全的之后，通过挑战小组中的受试者，以避免不适当的延迟。]更普遍地说，一个关键的风险最小化策略是将受试者限定为成年人(即那些能够提供知情同意的人)，基于可获得最佳数据判定，这些成年人的风险最低，如18岁～30岁的健康成年人，见标准6。尽管努力最小化风险，但仍可能发生严重伤害，且目前COVID-19的发病机制还有很多不确定性。因此，必须要有充分的理由进行这种研究，且应为受试者提供高质量的支持性护理(包括必要的重症监护)、长期随访(任何持久的伤害)以及对发生的任何伤害给予充分的补偿。应根据不断变化的证据修订受试者入选标准。

表2 潜在获益、风险和风险最小化策略的例子(按类别)

研究者应修订人体挑战性试验的设计，并采取进一步的风险最小化策略，包括在特定的、有效的治疗或减毒的挑战菌株可及时提供或使用。虽然治疗是降低风险的一个重要途径，但特定的、有效的治疗的存在并不是人体挑战性试验伦理可接受性的必要条件。 [例如，对于没有具体治疗的病原体(如鼻病毒、轮状病毒和登革热)以及流感(现有的抗病毒药物可能并不总是能预防疾病并发症，如心肌炎)，批准并进行人体挑战性试验。在所有情况下都提供支持护理；缺乏对挑战菌株的连贯调控，野生型或近野生型菌株已被用于一系列病原体。]然而，如果或当业已验证的特定治疗被发现时，这些治疗应该根据需要提供给受试者。使用野生型挑战菌株可能是伦理上允许的，但挑战菌株(无论是野生型还是减毒型)应该尽可能地被描述以便最小化风险。如果在挑战试验开始前就开发了预期可能推广到野生型感染的减毒挑战菌株，则可以进一步降低风险。

3.3 标准3：协商和参与

SARS-CoV-2挑战性试验方案应通过与公众以及相关专家和决策者的协商与沟通交流来提供信息。

理想的协商和参与活动最好是迅速、严谨和信息互通，以便公众和专家组的意见能相互印证并更新。从一开始考虑相关研究，地方、国家和国际各级的公众参与就应立即启动且公众参与应贯穿整个研究过程并持续到研究结束之后[7-9](对SARS-CoV-2挑战性试验感兴趣的团体最近开始了公众参与活动)。这种协商应征求公众对拟议研究计划的意见，协商应采用能够保障参与者真正实现在事先对话的方法，且不会过度拖延有潜在获益的研究。应注重以透明的方式明确相关风险和潜在获益(见标准2)。并纳入人体挑战性试验受试者或表示有兴趣参与的人的意见[34-35]。许多人已经表示有兴趣自愿参加SARS-CoV-2人体挑战性试验。

公众参与的目标应包括评估SARS-CoV-2挑战性试验在当地的可接受性，回应社区关切，最大限度地提高透明度，并了解研究对社区的潜在影响(特别是考虑到与大流行对其他社会和公共卫生的相关影响)[36]。方法应适合大流行的情况，并可包含由专业团体开展的在线参与技术。为了最大限度地发挥这些活动的效益，应根据新出现的数据定期更新这些活动，最好让在整体研究方案和公共卫生应急中有相关经验的社会科学专家参与[34-35]。

研究人员、伦理委员会成员、决策者和人体挑战性试验科学和道德方面的其他相关专家之间也应同时进行地区和国际层面的协商和协调(见标准4)。这应有助于确保本文件中的其他标准得到满足，研究设计得到优化，同时考虑到专家共识和公众参与的投入。作为与相关专家协商的一部分，SARS-CoV-2挑战性试验设计应经过独立的科学审查(见标准7)。与当地决策者(如在卫生管理部门内部)的协商应旨在将任何拟议的研究与地方公共卫生政策和大流行应急措施协调起来(见标准4)。

3.4 标准4：研究协调

SARS-CoV-2挑战性试验方案需要研究人员、资助者、决策者和监管者之间的密切协调。

协调活动应将SARS-CoV-2纳入一套连贯的国际研究方案，旨在确保以最大的安全性和最高的效率实现相关研究的潜在公共卫生获益[32]。因此，应与公共卫生机构协调，以避免(如在传播高峰期[32])对当地的COVID-19公共卫生应急造成不当影响。研究应得到其他有关当局(包括世界卫生组织)的充分监督。

所有SARS-CoV-2挑战性试验必须在适当的平台预先注册，并且在国际层面应该有一个维护所有这些研究的详尽清单。研究数据应迅速共享，最好是(在恰当保护措施下)公开可及。特别重要的数据包括有关疫苗安全性和有效性以及对受试者的相关伤害数据。如果多个研究小组进行SARS-CoV-2挑战性试验，这些方案应尽可能标准化(以便通过在更多数量的受试者中获得可比较的结果来实现最大获益)，包括通过共享挑战菌株和候选疫苗，以及通过精心设计以避免不必要的重复(对COVID-19疗法的“团结”试验可能为SARS-CoV-2挑战性试验小组之间的合作提供一个基准)。

研究人员、决策者和监管机构应在疫苗研发方面进行协调。在与监管机构的早期协调中，应特别关注如何使用人体挑战性试验获得的数据(例如，在决定对有前景的候选疫苗启动现场试验的背景下，在预先批准、许可或试验疫苗的紧急使用等相关决策中，人体挑战性试验数据将发挥什么作用)[18]。因此，如果涉及多种疫苗的测试，协调就特别重要，因为这(种策略)可能通过提供(在其他情况下)难以获得[37]的标准化安全数据和直接可比的疫苗效力进行估计，帮助选择更安全和更有效的疫苗(涉及相对较少受试者的人体挑战性试验在检测罕见疫苗安全问题方面的统计能力很低，尽管标准的现场试验通常也不能检测罕见事件，如吉兰-巴雷综合征。然而，必须迅速报告任何安全信号，例如，包括关于疫苗增强疾病的证据)。[疫苗的多臂试验(如“团结”)可能特别复杂，需要进行人体挑战性试验用来优先考虑试验疫苗，以纳入其中(从而减少比较国的总数和总体研究的复杂性)。]

3.5 标准5：研究中心遴选

SARS-CoV-2挑战性试验应该在科学和伦理标准最高的中心进行。

鉴于所涉及的紧迫性、风险和不确定性，最初的SARS-CoV-2挑战性试验应仅能在设计、审查和实施人体挑战性试验方面具有丰富经验的中心进行。这些中心还应能够利用适当的设施，包括准备挑战菌株，为受试者提供安全、舒适的隔离环境等。理想情况下，中心还应有社区参与的经验(见标准3)。还应有相关规定明确高质量的护理(包括必要时的重症监护)，对受试者进行长期跟踪随访以及对任何研究相关损害进行充分赔偿(见表2和标准2)。

潜在感染风险是研究中心遴选的重要考虑因素。一方面，当所在地背景性的潜在感染概率较高时(例如，当地社区正处在SARS-CoV-2传播高峰期间或高峰期之前很短的一段时间)，受试者面临的因参与试验而受到感染的边际风险较小[感染的背景风险是感染概率和与感染或疾病相关的危害程度的函数。在这里，关键的考虑因素是感染的背景概率。较高的感染背景概率降低了由于研究参与而累积的感染的边际概率(在此期间，感染受试者的比例通常为90%～100%)。伤害的大小主要取决于受试者患严重疾病的风险的事实，而面临较高预期伤害程度的受试者应该被排除在外，特别是在最初的研究中]。然而，研究中受试者面临的绝对风险仍然是研究设计中的一个考虑因素，即使在边际风险较低的情况下，因为背景性感染的潜在概率很高，也应该注意尽量最小化参与试验的绝对风险(见标准2和6)。另一方面，如果挑战研究会将稀缺的资源(人员、防护设备和医疗保健)从其他应优先考虑的公共卫生应急活动中转移出来，那么在当地传播高峰时期开展人体挑战性试验是不恰当的。

因此，决策者需要平衡好相互竞争的考虑因素，例如减少受试者的边际风险与公共卫生应急和研究之间的协调[32]。即使在目前背景性的潜在风险较低的情况下，进行SARS-CoV-2挑战性试验也可能是适当的，只要根据相关评估(见标准2)，受试者的绝对风险仍然是可以接受的，特别是如果在高发环境中进行这种研究是不可行的，或者会损害当地的公共卫生应急。

3.6 标准6：受试者选择

SARS-CoV-2挑战性试验人员应确保受试者入选标准严格控制并最小化风险。

受试者的安全性是人体挑战性试验伦理可接受性的关键必要条件。受试者选择标准的设计必须使人们高度相信参与研究尽可能安全。因此，初步研究应限于年轻的健康成年人，如18岁～30岁(这一年龄范围是根据最近的估数选定的，这些估数按十年分层。如果这一群体的挑战安全得到证明，或在证明这一点时，考虑按顺序扩大甄选标准可能是适当的，包括在年龄范围方面)。在这些群体中，选择标准可能优先考虑那些面临较高的背景性感染概率的人(在一定程度上，这不反映背景性的社会不公正)，因为这些受试者将面临较少的边际风险和潜在的直接利益，例如，如果参与研究可能导致对SARS-CoV-2某种程度的免疫，并且受试者在完成研究后可能暴露于感染)[5,21][这种免疫可能是由于挑战感染或试验疫苗(如果后者是有效的)而产生。然而，需要更多的数据来澄清豁免的程度和期限由感染引起的SARS-CoV-2以及试验疫苗在研究开始时的有效性将是不确定的。因此，这种利益只是潜在的，而不是预期的利益]。那些由于社会不公正而面临高背景性的风险的人应被排除在参与之外，因为他们的参与可能被认为是不伦理的剥削(即利用那些已经被错误地处于不利地位的人)。任何在其他方面能被合理地认为会因为脆弱影响其知情同意或使其面临更大风险(如在研究期间住院隔离产生的心理健康压力)的潜在受试者，也应被排除在外。

即使有了这样的标准，受试者仍然可能面临与SARS-CoV-2感染有关的绝对风险或不确定性感染水平，这些风险可能高于其他一些伦理上可接受的涉及健康志愿者的“非治疗性”研究的风险(如一些Ⅰ期药物试验和许多既定的挑战性试验)，尽管仍然在研究风险的可接受上限范围内(见标准2)[5,17-18]。因此，除了其他最小化风险的策略外，还应根据新出现的证据及时更新受试者选择标准，这些证据将有助于进一步对潜在受试者进行分层，从而能够选择风险更低的受试者。如果这种数据证明有理由相信或合理怀疑任何特定(亚)群体因感染而患严重疾病或死亡的风险显著增加，则应将他们排除在初始研究之外[在某些条件下，在以后的研究中列入一些风险较高的群体(如老年人)可能是适当的，因为这对于为这些群体制定干预措施很重要，而且在低风险研究人群(或其他低风险研究设计)中无法获得关于高风险群体的类似有用数据。类似的方法也被用于对呼吸道合胞病毒的人体挑战性试验，最近在对年轻成人受试者进行初步研究后，对老年人(面临比年轻成年人更高的风险)进行了安全的研究]。

选择低风险的受试者(对于感染后的严重疾病)优先考虑受试者的安全，而不是考虑相关结果在高风险受试者的可推广性(老年人和合并症患者，见标准1)。在现代挑战性试验中，优先考虑受试者的安全是标准化的，也是可以接受的，只要这些研究产生有用的结果(这将有助于确定最有前途的候选疫苗或验证保护的相关性)[5,38]。因此，选择健康的年轻成年人是公平的，尽管他们不代表严重疾病风险最高的群体。此外，在(大量)低风险个人中使用有效疫苗将为风险较高的其他人提供重要的间接保护。

人体挑战性试验有时涉及卫生保健工作者或研究人员的自我试验[5,39]。有人建议，这类群体的参与将特别适合于SARS-CoV-2挑战性试验。一方面，这些个体(假设他们是年轻的健康成年人)可能是合适的潜在受试者，因为他们已经面临更高的感染概率，或者特别清楚地了解感染的风险[30]。另一方面，这些个体可能感到参与的压力(从而损害其知情同意的自愿性)；其他潜在受试者可能同样能够提供知情同意[5,34-35,40]；同时，在某些情况下，如果额外的可能性是由于不公正导致，例如由于缺乏合理的防护设备，那么，他们先前感染的可能性较高可能不是应予以纳入的伦理理由。此外，不应招募必要的卫生工作人员进行挑战性试验，因为这会对大流行的公共卫生应急造成不当影响(见标准4和5)[32]。

3.7 标准7：专家审查

SARS-CoV-2挑战性试验应由一个专门的独立委员会审查。

正如一些其他类型的可能有争议或涉及更高风险性和不确定性的研究一样[5,41]，SARS-CoV-2挑战性试验应进行专门的独立审查，这种审查可以独立于当地标准化的伦理审查或与伦理审查协同进行。在所有情况下，审查程序都应确保高水平的专门知识，且应在不影响审查严格性的前提下快速进行(可能平行推进)。研究人员应在研究实施之前和实施期间，至少和当地伦理委员会定期协商，特别是关于新的数据(如相关风险数据)。

一个专门的审查委员会应包括具有相关科学知识的成员和具有挑战性试验相关伦理专门知识的成员。鉴于当前全球大流行的紧迫性，具有严格的紧急审查方面经验的委员更有可能进行当地或独立的审查。为了改进大流行应急准备工作，应建立和维持更强的能力以便今后在更多的地方进行这类审查。

即使当地(即机构的)伦理委员会拥有相关的专门知识，也应对早期的SARS-CoV-2挑战性试验进行独立审查，因为这些试验可能特别有争议，且试验实施牵涉面广(例如，关于研究工作的协调和全球公众对研究的信任，见标准3和4)。最好在国家或国际层面进行独立审查(例如，由世界卫生组织或其他合适的国际机构进行)，在某种程度上减少任何潜在的利益冲突对审查程序的影响。

3.8 标准8：知情同意

SARS-CoV-2挑战性试验必须涉及严格的知情同意。

在SARS-CoV-2挑战性试验中，由于所涉及的潜在风险和不确定性大幅增加，知情同意程序应特别严格[5,7]。挑战性试验通常应包含在知情同意过程中对受试者理解能力的测试[5]。这种测试在SARS-CoV-2挑战性试验中特别重要，测试应该基于有关风险和不确定性的最佳可用数据，以及应如何向受试者传达重要和复杂信息以确保其最大程度地理解的相关证据。

正如其他人体挑战性试验，在整个试验开展过程中需多次征求受试者同意。例如，在人体挑战性试验启动后以及SARS-CoV-2挑战之前，有新的相关数据(如关于风险)可用时，就应该发生再次征求受试者的同意这种情况。知情同意程序与受试者选择标准(见标准6)应实质性地确保受试者充分理解潜在风险并继续自愿同意参与。

[作者情况说明：《世界卫生组织COVID-19人体挑战性试验指南》工作组成员：Susan Bull,Claudia Emerson,Euzebiusz Jamrozik,Gagandeep Kang,Melissa Kapulu,Katherine Littler,Elena Rey,Carla Saenz,Michael J.Selgelid,Seema Shah,Peter G.Smith,Ross Upsshur,Charles Weijer,得到Lee-Anne Pascoe的支持。中文版译者：解放军总医院白楠，上海中医药大学附属龙华医院陈晓云，上海交通大学医学院附属仁济医院陆麒，广东省人民医院蒋发烨，上海市第一人民医院江一峰，首都医科大学附属北京佑安医院盛艾娟，深圳市希合普生物医药研究院许文韬，南方医科大学南方医院许重远。(文件参考编号：WHO/2019-nCoV/Ethics_criteria/2020.1；中文版更新了部分参考文献)。]