成人型卵巢颗粒细胞瘤1例并文献复习

周 艳，龙 丹，刘伏香，梁珂莹，何 军*

(1.南华大学附属南华医院检验科，湖南 衡阳 421002；2.中国人民解放军联勤保障部队第九二二医院妇产科，湖南 衡阳 421002)

1 病例资料

患者，女性，58岁，因“绝经3年，不规则阴道流血3次，发现附件囊肿8月”于2020年2月26日入院治疗。患者55岁绝经，2019年5月无明显诱因出现阴道不规则流血，量少，无腹痛、腹胀等不适，因阴道流血1+月未干净到当地医院住院治疗，阴道彩超提示：子宫内膜厚20 mm；左附件囊性包块(58 mm×52 mm)，行宫腔镜检查+诊断性刮宫；病理回报：子宫内膜息肉，建议患者手术治疗左附件包块，患者拒绝手术而出院。2019年10月患者再次出现阴道流血，口服葆宫止血颗粒、妇炎消胶囊治疗，3天后阴道流血干净。2020年2月15日患者再次出现阴道流血，量少，点滴样，继续口服葆宫止血颗粒、妇炎消胶囊治疗，效果欠佳，1周后阴道流血增多，遂到当地医院就诊，复查阴道彩超示：左附件囊性包块(68 mm×60 mm)，即到本院就诊，入院后行阴道彩超检查(图1)提示：子宫内膜不匀质增厚(12 mm)；盆腔混合性包块(64 mm×50 mm)；子宫壁低回声结节。盆腔磁共振检查(图2)提示：左侧附件区囊实性占位，考虑浆液性囊腺瘤(交界性)；子宫内膜稍增厚；子宫平滑肌瘤。CA125，CA199，AFP，CEA均正常，血β-HCG正常。入院后予行诊断性刮宫。病理回报：子宫内膜单纯性增生。术前诊断：盆腔包块性质待查。完善术前准备后在全身麻醉下行剖腹探查术，术中见：盆腹腔无游离液体，左侧卵巢可见一约7 cm×6 cm大小囊性包块，包膜完整，表面光滑，形态欠规则，与周围组织无粘连；双侧输卵管结扎近端增粗、积液，右侧卵巢外观未见明显异常；子宫偏大，前壁扪及一约1.5 cm×1.0 cm肌瘤样结节。术中切除左侧附件后送快速冰冻病理检查，结果回报：(左卵巢)性索-间质肿瘤，考虑卵巢颗粒细胞瘤。下一步行全子宫+右侧附件切除，送检组织(图3)见增生的纤维性间质分割瘤细胞呈巢状、岛状、梁状、滤泡样结构及Call-Exner小体，瘤细胞小而均匀，胞质稀少，细胞核呈圆形或卵圆形，可见纵形核沟，核分裂像1-2/HPF，周边可见少量黄素化卵泡膜细胞。免疫组化：Inhibin-α(+)，CK(+)，CR(+)，WT-1(+)，Vimentin(+)，Ki-67(3%+)，CD99(-)，CK7(-)，EMA(-)，SMA(-)。病理诊断：(左)卵巢颗粒细胞瘤。出院诊断：成人型卵巢颗粒细胞瘤IA期。

本例患者绝经后出现阴道流血，B超发现子宫内膜增厚合并有附件包块，行诊断性刮宫排除了子宫内膜癌，临床医师术前对卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)的认识不够，对盆腔包块的鉴别诊断考虑不全面，而遗漏性激素检查项目，并且B超和盆腔磁共振术前诊断也存在遗漏。

图1 术前彩超图

图2 术前磁共振图

图3 术后病理图(HE，100×)

2 讨 论

GCT是一种较为罕见的卵巢肿瘤，发病率为(0.6～0.8)/100 000[1]，肿瘤起源于卵巢间质和性索，占所有性索间质瘤的70%，占所有卵巢恶性肿瘤的3%～5%[1-2]。GCT可分为两种类型：成人型GCT(Adult ovarian granulosa cell tumor，AGCT)和青少年型GCT(Juvenile ovarian granulosa cell tumor，JGCT)，AGCT较为常见，而JGCT仅占5%[1-2]。

AGCT平均发病年龄为47.1岁，发病高峰在50岁，绝经后妇女占58.8%[2]。阴道出血(28.4%)和腹部肿块(28.4%)是最常见的症状，17.6%的患者可因肿瘤自发性破裂而出现急性腹痛，22.5%患者无明显症状[2]。肿瘤平均直径为9.2～10.4 cm，单侧居多(98%)[3]。由于雌激素的刺激，AGCT患者常合并有子宫内膜异常增厚，数据显示33.3%患者合并子宫内膜病变：子宫内膜息肉占7.1%，简单型增生过长占7.1%，复杂型增生过长不伴非典型增生占2.1%，复杂型增生过长伴非典型增生占2.1%，子宫内膜癌占1.4%[4]。本例患者为绝经后妇女，绝经3年后出现阴道不规则流血合并左附件包块，并且2次诊断性刮宫病理分别为子宫内膜息肉和子宫内膜单纯性增生，均符合本病的典型临床表现。

AGCT的影像学表现与肿瘤体积相关。体积较小时，表现为实质性；随病情进展，瘤体逐渐增大，局部可出血坏死表现为混合性包块；随着肿瘤细胞的进一步液化坏死，肿瘤可呈完全囊性[5]。由于肿瘤可分泌雌激素，引起子宫的改变，如子宫增大、子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫肌瘤等。同时由于雌激素的扩血管作用，瘤体实性部分血流信号丰富，阻力指数下降，呈高速低阻型血流频谱[6]。磁共振检查多为附件区实性、囊实性或囊性肿块，肿块边缘清楚，均有假包膜，囊壁及房间隔纤细、光滑，无壁内结节，呈“蜂房样”，增强扫描肿瘤的实性部分及间隔明显强化[5]。血清学抗苗勒管激素(anti-mullerian hormon,AMH)和抑制素B水平在AGCT患者中分别有较高的敏感性(92%和93%)和特异性(82%和83%)，在原发性或复发性AGCT患者中均升高，且升高水平与肿瘤大小呈正相关，与肿瘤分期无关[7]。病理诊断标准采用2003年WHO诊断标准[8]：颗粒细胞增生伴纤维母细胞、卵泡膜细胞或黄素化卵泡细胞性的间质。典型的颗粒细胞胞质稀少，细胞核呈圆形或卵圆形，可见纵行核沟。核分裂象<(1～2)/10HPF。瘤细胞排列成多种形式，最常见的为含Call-Exner小体的微滤泡结构，其它包括内衬颗粒细胞的巨滤泡结构、岛状、梁状、弥漫浸润的(肉瘤样)、绸带样。免疫组化呈CD99、α-抑制素、Vimentin、钙网蛋白、S-100及SMA阳性，CK灶阳性，CK7和EMA阴性。

手术是AGCT患者的主要治疗方法，对于早期患者手术应包括子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术,在进行子宫内膜活检排除子宫内膜病变后，可不必常规行盆腹腔淋巴结清扫术。对于病灶局限(IA期)并希望保持生育能力的患者，可以进行患侧输卵管卵巢切除术和全面分期手术，术后妊娠和分娩对预后无明显影响。晚期(Ⅱ～Ⅳ期)患者应进行最大限度的肿瘤细胞减灭术[3,9]。

根据2018年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)非上皮性卵巢肿瘤诊疗指南，对于IA期AGCT患者术后无需任何治疗，对于IC2期患者可考虑行辅助性化疗[10]。最常用的化疗方案是博莱霉素、依托泊苷和顺铂(BEP)[10]。放射治疗可用于缓解晚期孤立性的复发病灶。激素疗法包括孕激素、芳香化酶抑制剂和促性腺激素释放激素激动剂，可用于复发性、转移性、不能耐受化疗或对常规化疗无效者。其它治疗方法包括靶向治疗，如贝伐单抗，可用于复发性患者[3,9-10]。Bonilla L等[11]的最新研究发现，对于难治性或不能耐受常规肿瘤治疗方案的AGCT患者使用激活素A抑制剂STM 434可通过阻断转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路发挥抗肿瘤作用。

由于AGCT一般生长缓慢，恶性程度较低且具有典型的临床表现，首次诊断时患者一般处于早期(Ⅰ期74%～95%，Ⅱ期5.1%～11%，Ⅲ期0.8%～10%，Ⅳ期0.5%～8.6%[9])，预后较好，5年和10年总生存率分别为93.3%和84.4%[12]。AGCT的复发率与肿瘤分期密切相关，Ⅰ期为8.1%，Ⅱ期为9.1%，Ⅲ期为40.0%[2]。对于I期患者，肿瘤穿透卵巢包膜或肿瘤破裂(IC期)患者的复发风险显著增加[3]。Suri等[13]人研究发现糖尿病是AGCT复发的高危因素(RR=3.58)。

AGCT有晚期复发的趋势，需要长期随访，随访内容包括体格检查和肿瘤标记物检查(如AMH和抑制素B)；对于保留生育能力手术的患者应每6个月进行一次盆腔超声检查。有临床症状或肿瘤标志物升高时，应行CT或MRI检查[10]。最新研究发现35%的原发性AGCT患者和19%的复发性疾病患者的ctDNA(circulating tumor DNA)中发现了FOXL2突变[14]，ctDNA FOXL2突变检测可能成为AGCT的非侵入性标志物，为AGCT的特异性分子诊断及预测肿瘤复发提供重要参考。

总之，AGCT是一种相对罕见的卵巢恶性肿瘤，有激素活性，临床表现较为典型，对于围绝经期或是绝经后出现异常子宫出血，合并有附件包块的妇女应考虑到该诊断的可能性，需进一步完善影像学和性激素水平检查，若辅助检查支持诊断，需进一步行诊断性刮宫排除子宫内膜恶性病变。AGCT的治疗以手术治疗为主，对复发和转移病例可采取综合治疗，治疗结束后需长期随访。