药物临床试验管理规范与医学伦理

曾繁典

(华中科技大学同济医学院，武汉 430030)

我国新版《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)于2020年7月1日起正式实施。新版GCP总体框架和章节内容较2003年版《药物临床试验管理规范》作了较大幅度调整和内容增补，更富针对性、规范性和指导力，将对我国医药卫生事业的发展产生巨大影响。笔者在本文讨论新版GCP修订基础、核心内涵及医学伦理要素。

1 新版GCP修订基础

新版GCP的修订以我国近30年开展药品临床试验所获宝贵经验为基础进行。2003年版《药物临床试验质量管理规范》的实施，指导了我国药物临床试验及管理取得明显进步。此间，我国各地医疗机构申办组建药物临床试验机构及医学伦理审查委员会，获批组建的药物临床试验机构及伦理审查委员会先后制定了各自的工作章程及各类标准操作规程，国家药品监管部门陆续颁布各项临床试验指导原则，我国药物临床试验事业得到发展，锻炼了药品研发申办者和广大临床试验研究人员，完成了一大批药物临床试验项目，也积累了丰富的药物临床试验经验与教训，这些都成为我国修订新版GCP的实践基础。

1.1国内外临床试验过程中积累的教训使GCP更新显得尤为紧迫

1.1.1药物临床试验实施过程中的不端行为，损害临床试验质量，引起社会广泛关注 2015年原国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年117号)》，自查核查工作开展两年后，原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心公布对涉及品种临床试验数据核查阶段性报告(2015年7月至2017年6月)。报告指出，自查核查的2033个药品注册申请中，申请人主动撤回1316个(占64.73%)；已核查的313个药品注册申请项目中，38个注册申请项目数据涉嫌造假(其中30个注册申请不予批准)，国家监管部门对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织予以立案调查。核查发现的问题归纳起来主要是临床试验部分数据失真和实施过程的规范性、完整性存在缺陷两大类。此次临床试验数据自查核查结果表明，我国药物临床试验相关各方的科学素质亟待提高，临床试验管理规范急待进一步加强[1]。我国严肃处理临床试验不端行为的监管工作受到国际舆论高度关注[2]。

1.1.2国际药物临床试验相关问题的教训深刻 国际医药学术界高度重视杜绝各类以人体为对象的临床研究中的不端行为。美国食品药物管理局(FDA)曾多次开展对临床试验项目的监督检查，以确保药物临床试验符合药品监督管理和伦理规范。其中对2006年10月1日至2015年9月30日期间的临床试验项目进行横断面分析。分析检查涉及国内6375项，发现其中360项有重大违规行为(significant regulatory violations)，194项收到相关监管通知(published regulatory actions)[3]。有作者试图研究临床试验中学术不端行为的发生频度(prevalence)及影响因素，将突出的8件临床试验不端行为案例列表说明，其中包括由Roger Poisson主持的多中心乳腺癌试验存在重要临床数据的伪造。作者强调需要对药物临床试验中不端行为的普遍性、影响因素和防范策略进行更严格的研究[4]。

2012年，英国医学杂志出版集团(BMJ)和出版伦理委员会(Committee on Publication Ethics，COPE)联合举办有著名学术期刊(《Nature》《Science》)、大学、研究机构及学术团体参与的学术会议。大会发表共识(consensus statement)强调[5]，必须建立调查研究行为不端的有效机制，以弘扬优良学术风气。会议强调研究人员无论有意与否，所作的不符合伦理和科学规范的行为，包括捏造、篡改试验内容、掩饰或不当更改数据和图像、剽窃、误导性报告、出版冗长无新意论文、添加无贡献者署名、由他人代笔(ghost authorship)、不披露资金来源或利益冲突、谎报资助者的参与以及不遵循伦理要求的行为(如未获受试者知情同意等)均属研究不端行为。这类行为不仅损害科学信誉、浪费科研资源，并可能造成对患者和公众的伤害。研究人员要对自身研究行为负责，研究人员所在机构亦负有直接责任，项目资助方则应对相应研究机构承担监管责任。共识强调对研究不端行为的指控均应作相应调查，结果应向英国科学诚信办公室(UK Research Integrity Office,UKRIO)等国家监督机构报告[5]。

这些事实充分表明，保证药物临床试验符合科学和伦理规范，杜绝临床试验中的不端行为是全球医药界的共同责任。

1.2深化药品医疗器械审评审批制度改革，促进GCP的修订 2017年中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，这是深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，对我国医药产业创新发展具有里程碑意义。此纲领性文件第一条即改革临床试验管理，其中涉及临床试验机构资格认定实行备案管理、支持临床试验机构和人员开展临床试验、完善伦理委员会机制、提高伦理审查效率、优化临床试验审批程序、建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制、接受境外临床试验数据、支持拓展性临床试验及严肃查处数据造假行为等八个重要问题。这为修订GCP提供了明确的政策指引。在涉及提升改革技术支撑能力方面，强调积极参与国际规则和标准的制定、修订，推动逐步实现审评、检查、检验标准和结果国际共享。在国家政策指引下，我国国家药品监督管理局于2018 年 6 月成为国际人用药品技术要求协调理事会(International Council of Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)管理委员会成员。我国将在ICH各项工作中发挥积极作用，我国专家将参与制订ICH指导原则，国家药品监管部门、制药企业和研发机构将逐步实施ICH相关指导原则和技术标准，这是我国医药业参入国际化进程的重要步骤。《ICH E6：GCP》成为我国修订GCP的重要参考文件。

2 新版GCP的实施要点

2.1新版GCP适用范围 新版GCP总则强调本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验。同时强调药物临床试验的相关活动均应遵守本规范。这意味以人体为研究对象的各类临床试验都应接受GCP规范指导，这对保障各类以人体为研究对象的临床试验数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全有重要意义，有利于纠正以往以研究者发起的各类临床试验无章可循的困难局面，有利于规范各类临床试验，推动医药科学进步。

2.2保护受试者的权益和安全是进行临床试验考虑的首要因素 新版GCP总则规定，药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。新版GCP将涉及伦理委员会内容独立成章，明确伦理委员会组成和运行程序、伦理审查的各类文件、审查意见的形成、伦理委员会应建立的书面文件及应保留审查的全部记录。据此，伦理委员会的运作及药物临床试验项目的伦理审查都有了明晰的规范指引。

2.3新版GCP明确新药临床试验申办者承担临床试验的主体责任 新版GCP以28项条款对申办者的责任作出规定，申办者保护受试者的权益和安全及临床试验结果真实、可靠，为其组织临床试验的基本考虑。申办者应基于临床试验风险进行质量管理，建立相应的质量管理体系(quality management system，QMS)，落实承担临床试验质量管理的主体责任。要求申办者与研究者和临床试验机构等所有参加单位签订合同，在合同中明确各方职责。申办者可委托合同研究组织(contract research organization,CRO)承担临床试验部分或全部任务，选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生参与试验，并指定有能力的医学专家及时对临床试验的相关医学问题进行咨询。申办者可建立独立的数据监查委员会，定期评价临床试验进展。在这里，GCP强调申办方在组织参与临床试验各方之间都需签订工作合同，各方诚信守约，相互交流，专业人做专业事，为着同一目的，发挥密切配合的协作精神。只有如此，申办者才可能真正承担起临床试验的主体责任。

2.4研究者是开展药物临床试验的执行主体 药物临床试验以人为对象进行，专业性极强，研究者在试验中是主要执行者。新版GCP涉及研究者规定条款达13条，其中规定研究者和临床试验机构必须具备相应资格，具有满足开展临床试验必备工作条件。研究者具有在临床试验机构的执业资格、具备从事临床试验所需的专业知识、培训经历和研究能力、能根据申办者、伦理委员会和药品监管部门的要求提供最新工作履历和相关资格文件；研究者必须熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册以及试验药物相关资料信息，熟悉并遵守GCP和临床试验相关法律法规；研究者和临床试验机构授权其他个人或单位承担临床试验相关职责和功能，应确保其具备相应资质；应当建立完整工作程序以确保其执行临床试验相关职责和功能，产生可靠的研究数据。授权临床试验机构以外的单位承担试验相关职责和功能均应获得申办者同意，并保存由研究者签署的职责分工授权表。这些规定明确了研究者的资质、责任，这是为科学规范完成临床试验的重要基础。

新版GCP要求研究者在临床试验过程中根据受试者的情况给予适当的医疗处理，承担与临床试验有关的医学决策责任。在临床试验和随访期间，对于受试者出现的与试验相关的不良事件，都应得到妥善医疗处理，并将相关情况如实告知受试者。受试者存在合并疾病需要治疗时，应告知受试者，并关注可能干扰临床试验结果或受试者安全的合并用药；受试者可自由退出临床试验，应在尊重受试者个人权利的条件下，尽量了解其退出理由。在临床试验过程中，研究者应适时与伦理委员会保持沟通，以充分维护受试者权益。可见在临床试验中医生承担研究者职责，但其治病救人的根本责任未变。

2.5药物临床试验的核心技术文件—研究者手册及试验方案 新版GCP规定，《研究者手册》由申办者提供，其内容包含试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床研究资料和数据。研究者手册旨在帮助研究者和参与试验其他人员更好地理解临床试验方案，如试验用药适应证的确定、用药方案、主要和次要疗效指标以及安全性观察和监测内容等。

研究者手册的核心内容是申办者根据试验药物化学和药学的系统研究结果作出该试验药物具备成药性的依据。通过对试验药物一般药理学研究和主要药效学研究，认识试验药物对机体各主要系统的影响及药物作用的靶器官和靶效应，据此确定试验药物的临床适应证，并预期其临床应用价值；临床前系统毒理研究则为申办者提供在不同剂量下药物的毒理学特征、安全剂量范围和治疗指数，构成评价试验药物预期效益大于风险的依据；临床前药动学研究揭示试验药物在机体内的吸收、分布、代谢和消除规律，为制定临床用药方案提供根据。上述信息正是药品监管部门批准试验药物进入临床试验的科学根据。研究者掌握这些信息有助于依据医学专业知识与申办者讨论和完善临床试验相关方案。

有些试验药物已在其他国家或地区上市，应说明该药品已上市或已获批准上市的主要国家和地区。其上市药品说明书可替代研究者手册的部分相关内容，向研究者提供该药品在其他地区临床试验相关信息，包括在上市使用中获得的有关处方、剂量、疗程、给药途径、临床效应和不良反应等数据，有重要参考价值。

临床试验方案由申办者提供，内容包括试验药物基本信息、相关背景资料、试验目的、试验设计与实施方式等。方案制定遵循保护受试者权益安全，保证试验结果可靠的原则，应经申办者和研究者充分协商确定、并经伦理委员会审查同意后方可实施，这是开展临床试验必须遵循的工作程序。研究者在启动临床试验前或试验期间都要确保所有参与人员充分了解试验方案及试验用药，确保试验按方案实施，数据采集真实完整和准确可靠，避免违背方案事件的发生。

合理设计的试验方案是保护受试者权益和获取高质量数据的关键。方案设计过于繁杂、内容表述不准确、病例观察表(case report form,CRF)数据量过于庞大，可能导致收集系统产生误差，直接影响试验数据质量。这就是临床试验质量源于设计(quality by design，QBD)的具体体现。

2.6质量管理体系覆盖临床试验全过程 新版GCP强调，临床试验的质量管理体系(quality manage system,QMS)由申办者负责建立，旨在保护受试者、保证试验结果可靠及试验全过程遵守相关法律法规。

QMS通过实施质量保证(quality assurance，QA)和质量控制(quality control，QC)发挥管理功能。QA指临床试验中所实施的系统性措施，如临床试验各环节制定相关标准操作规程(standard operating procedure，SOP)以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守方案和相关法规；建立独立数据监查委员会(independent data-monitoring committee，IDMC)以定期评价临床试验进展情况。QC则指QMS中为确证临床试验所有相关活动符合质量要求而实施的具体管理措施，如申办者组织的监查(monitoring)和稽查(audit)、药品监管部门的检查(inspection)都是有效措施。应当强调，临床试验质量保证，不仅靠外部监督力量，研究者及其团队认真履行各自职责、自觉执行相关SOP、主动参入和监督数据采集、这是获得最佳临床试验质量的内在保证。

3 医学伦理和伦理审查

新版GCP强调药物临床试验应符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，强调受试者权益和安全应优先于对科学和社会的获益，是临床试验考量的首要因素。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。为充分体现GCP原则，应特别关注以下问题。

3.1《世界医学大会赫尔辛基宣言》概括医学伦理的核心精神 《世界医学大会赫尔辛基宣言》(以下简称宣言)形成于1964年第18届世界医学协会联合大会，是一份包含以人为受试对象的生物医学研究伦理原则和限制条件的重要国际性文件。诞生至今已56年，其间经过9次大会修订，现已成为当前国际医药学界公认最全面完善的医学伦理宣言。

《宣言》在一般原则中首先强调，医生务必以患者的健康作为自已首要关注的问题，医生在提供医护服务时应从患者最佳利益出发，这是从事医药工作的根本行为准则。据此，医生将促进和保护患者的健康，包括那些参与医学研究的患者健康，作为自身责任，决心为承担这一责任奉献所有知识和良心。《宣言》从科学角度出发，肯定医学进步必须以研究为基础，这些研究必然包含涉及人类受试者的研究。这类研究的基本目的是了解疾病起因、发展和影响，并改进预防、诊断和治疗干预措施，即使对当前最佳干预措施亦必须通过研究才能不断对其安全性、效果、效率、可及性和质量进行评估。医学研究遵循的伦理标准，是确保对所有人类受试者的尊重，对所有人类受试者健康和权利的保护。若医学研究目的是为产生新知识，则此目的不能凌驾于受试者个体的权利和利益之上。参与医学研究的医生有责任保护受试者的生命、健康、尊严、公正、自主决定权、隐私和个人信息。保护受试者的责任必须由医生或其他卫生保健专业人员承担，而非受试者本人承担，他们给予同意承诺时亦应如此。医生在开展涉及人类受试者的研究时，必须考虑本国伦理、法律、法规所制定的规范、标准以及适用的国际规范。《宣言》所阐述的任何一项对受试者的保护条款，都不能在国内或国际伦理、法律、法规所制定的规范和标准中被削减或删除。医学研究应在尽量减少对环境造成损害的情况下进行。涉及人类受试者的医学研究必须由受过适当伦理和科学培训，具备相应资质的人员实施。对患者或健康志愿者的研究，必须由能胜任此项研究，且具备相应资质的医生或卫生保健专业人员负责监督管理。应为那些在医学研究中未被充分代表的群体提供适当机会，使他们能够参与相关研究。当医生将医学研究与临床医疗相结合时，只可让其患者作为受试者参加那些具潜在预防、诊断或治疗价值的研究，并有充分依据表明所参与的研究不会对患者健康带来负面影响。必须确保因参与研究而受伤害的受试者得到适当补偿和治疗。

3.2新版GCP强调加强伦理委员会建设 新版GCP设专章对伦理委员会的组成、职责和运行程序作了明确规定。在强调伦理委员会职责中还着重指出应特别关注弱势受试者。新版GCP关于伦理委员会职责中还有对临床试验科学性进行审查的要求，在ICH GCP伦理委员会职责中并无此相关规定。这一差异体现我国药品监管部门及伦理学工作者从我国临床试验实际出发作出相应要求。临床试验立题依据不充分，或设计方案无法达到预期目的，这类缺乏科学性的试验，必然不符合伦理要求，不可能通过伦理审查。

新版GCP规定伦理委员会的委员组成及备案管理都应符合卫生健康主管部门的要求。伦理委员会委员均应接受伦理审查培训，具备审查临床试验相关伦理学和科学性等方面问题的能力，伦理委员会按照其制度和标准操作规程履行职责，审查会议应有书面记录，结论应形成书面文件。投票或者提出审查意见的委员应独立于被审查临床试验项目，不应存在利益冲突。新版GCP对伦理委员会的要求具体明晰，具有高度针对性和可操作性，对建设和提高我国医学伦理委员会的审查能力有重要指导意义。

3.3审查知情同意书是伦理审查的核心内容之一 新版GCP规定由研究者实施知情同意，所用知情同意书须经伦理委员会审查同意，不得采用强迫、利诱等不正当方式影响受试者参加试验。知情同意书应采用通俗易懂的语言，以便受试者、监护人理解，当受试者和监护人缺乏阅读理解能力，应有见证人见证此过程。这些规定体现对受试者的尊重。

新版GCP对知情同意书的内容也有具体规定，但未说明知情同意书的提供者。目前实施临床试验项目均由申办者或其委托CRO撰写提供知情同意书文件，由研究者提交伦理委员会审查。这类知情同意书在审查中发现问题甚多，如知情同意书中对用药方法、合并用药及禁忌表述可能与方案不一致或语意含糊；在受益与风险的表述中可能有意或无意对试验药物疗效作过高评价或忽略安慰剂对照的潜在风险；将试验过程中免费使用试验药物和接受检查以及必要的费用补偿表述为受试者受益；或欲将出现试验药物损伤时的部分治疗经费转移由社会医疗保险支付；有的国际多中心试验项目的知情同意书，以译文形式出现，表述方式不符合我国国情或文字过于累赘、英文缩写单词过多或词不达意，难以被我国受试者接受。知情同意书是申办者、研究者向受试者表达尊重平等，体现临床试验公平公正，告知试验实情的最重要方式。申办者及研究者都应高度重视文本的规范撰写，这是伦理审查关注的要点之一。

即使在急性传染病流行期间开展与传染病防治相关的药物临床试验，亦应遵守伦理审查的相关规定，采用适合传染病管控的方式签署知情同意书，以维护受试者的知情权[7]。在特定条件下拟开展急性传染病疫苗人体挑战性试验(human challenge trial，HCT)，应设定最为严格的知情同意制度[8]。

4 结束语

药物临床试验是药品研发的关键性制约环节。规范科学的药物临床试验结果是保证安全有效新药上市的基础，也是阻遏无效且具重大风险药物进入医药市场的重要闸口。深信在新版GCP指引下，我国药物临床试验工作必将蓬勃发展，我国成为新药研发强国的目标定将早日实现。