沙库巴曲缬沙坦联合辅酶Q10治疗慢性心力衰竭52例*

吕超，覃雅婷，卢力，张欣欣，阮伟彬，万晓宁，郭小梅

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科，武汉 430030；2.武汉大学人民医院心内科，武汉 430060)

慢性心力衰竭(慢性心衰)是一种复杂的临床综合征，是各种心血管疾病的终末期表现，主要表现为呼吸困难、乏力、水肿等，给患者的生活质量带来了严重的影响；也是世界上难以攻克的难题，是导致患者住院与再住院的原因之一，被认为是世界上的一种流行病；其预后差，病死率高，在传统的金三角药物(血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、β受体阻断药、醛固酮受体拮抗药)治疗后，5年死亡率仍然超过50%[1-4]。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种脑啡肽酶抑制药，具有阻断血管紧张素Ⅱ受体、抑制脑啡肽酶双靶点调节作用，可显著降低心血管死亡率和心衰住院率[5]。心衰是一种能量消耗性疾病，可能与线粒体功能障碍、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate ，ATP)生成不足有关[6]。辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)是一种抗氧化剂，可促进ATP的生成，改善心衰的能量消耗状态[7]。因此，沙库巴曲缬沙坦联合辅酶Q10治疗心力衰竭可能产生叠加效应，笔者目前尚未见相关研究证实二者联合治疗心衰的作用。笔者通过分析103例心衰患者的血清N-末端脑钠肽 (N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等水平的变化，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合辅酶Q10治疗慢性心衰的临床疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 入选标准：①符合2018年中国心衰诊断和治疗指南制定的慢性心衰诊断标准；②年龄≥18岁；③心功能分级(NYHA)Ⅱ-Ⅳ级；④LVEF<50%；⑤脑尿钠肽(BNP)≥150 pg·mL-1(或NT-proBNP水平≥600 pg·mL-1)。排除标准：①收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或有症状性低血压；②肾小球滤过率(eGFR) <30 mL·min-1·(1.73 m2)-1；③血清钾水平>5.2 mmol·L-1；④有血管性水肿及肿瘤病史。选取2019年1—12月于华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科住院治疗的慢性心衰患者103例，采用随机数字表法分为治疗组52例，对照组51例。

治疗组男38例，女14例，平均年龄(57.35±14.03)岁，心功能Ⅱ级14例，Ⅲ级25例，Ⅳ级13例，原发病因包括扩张型心肌病27例，冠状动脉粥样硬化性心脏病17例，其他心脏病8例。

对照组男38例，女13例，平均年龄(60.16±14.94)岁，心功能Ⅱ级21例，Ⅲ级21例，Ⅳ级9例，原发病因包括扩张型心肌病26例，冠状动脉粥样硬化性心脏病21例，其他心脏病4例。

两组患者性别、年龄、心功能、心衰病因、高血压、心房颤动、糖尿病等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 对照组在常规治疗(利尿药、β受体阻断药、醛固酮受体拮抗药、洋地黄类药物等)基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名：诺欣妥，生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号：国药准字H20170343，规格：每片100 mg)，根据患者血压、病情，起始剂量每次25 mg，bid，逐渐增加至每次200 mg，bid。治疗组在对照组基础上加用辅酶Q10[生产企业：卫材(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字H10930021，规格：每片10 mg]10 mg，tid。两组疗程均为12周。

1.3观察指标 对比两组患者用药前及用药12周后临床症状、NT-proBNP、心功能分级、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、eGFR、血钾、血肌酐(Scr)、LVEDD、LVEF变化，以及对平均住院时间、30 d再住院率的影响。

1.4疗效判定标准 根据患者用药前后临床症状、心功能(New York Heart Association,NYHA)分级进行评估。显效：治疗12周后症状显著改善，NYHA心功能分级达到I级或提升2级；有效：治疗12周后症状改善，NYHA心功能分级提升1级；无效：治疗12周后症状无改善，NYHA心功能分级无明显变化；恶化：治疗12周后症状较治疗前加重，NYHA心功能分级降低≥1级。总有效率(%)=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1两组患者基线资料 两组患者年龄、性别、心功能分级、病史、原发病因等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2治疗12周后两组患者临床症状及NYHA心功能分级改善情况比较 治疗组总有效率(86.54%)显著高于对照组(64.71%)，差异有统计学意义(χ2=6.677，P=0.010)，见表2。

2.3两组治疗12周后NT-proBNP、LVEDD、LVEF比较 治疗组NT-proBNP水平降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后LVEDD减小，且治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后LVEF显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表3。

2.4两组患者肝肾功能比较 治疗12周后，治疗组ALT、血钾、Scr等低于对照组，eGFR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表4。

2.5两组患者平均住院时间及30 d再住院率比较 治疗后治疗组和对照组患者平均住院时间和30 d再住院率差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

3 讨论

心衰的发生与神经-内分泌系统过度激活、心室重构密切相关。心衰是全球主要的健康问题之一，既降低了患者的生活质量，给患者及其家庭带来了巨大的经济负担，也带来了沉重的社会负担。目前，尽管慢性心衰死亡率在ACEI/ARB、β受体阻断药、醛固酮受体拮抗药等药物治疗后得到很大改善，但仍然具有很高的发病率和死亡率，其5年死亡率甚至与多数癌症相当[4]。

沙库巴曲缬沙坦可同时抑制RAAS系统并调节利钠肽系统。多项大型研究表明，不管是射血分数减少型心衰(heart failure reduced with ejection fraction，HFrEF)还是射血分数保留型心衰(heart failure preserved with ejection fraction，HFpEF)患者，沙库巴曲缬沙坦均能使其在降低心血管死亡、心衰住院风险以及再住院率，改善心衰患者症状、生活质量、日常活动限制等方面获益[8-11]。同时，国内外多个指南也推荐沙库巴曲缬沙坦为心衰治疗的基石药物，2018中国心力衰竭诊断和治疗指南将沙库巴曲缬沙坦推荐为Ⅰ类，B级证据[1]；2017美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心衰学会心力衰竭管理指南将沙库巴曲缬沙坦推荐为Ⅰ类，B-R级证据[12]；2016年欧洲心脏病学会心衰指南将沙库巴曲缬沙坦推荐为I类，B级证据[13]。辅酶Q10作为一种心衰辅助用药，目前在临床得到广泛应用。有研究表明，辅酶Q10的缺乏与心力衰竭严重程度相关[14]，长期应用辅酶Q10可改善心衰患者的临床症状、心功能分级，减少不良心血管事件的发生且安全可靠[7]。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者治疗12周后临床症状和NYHA心功能分级改善情况

表3 两组患者治疗12周后NT-proBNP、LVEDD、LVEF比较

表4 两组患者肝肾功能相关指标比较

表5 两组患者平均住院时间及30 d再住院率比较

本研究结果发现，治疗12周后，治疗组患者的临床症状及心功能改善情况较对照组明显，即应用辅酶Q10可显著改善患者的临床症状以及心功能分级，这与之前的研究结果相符。单用沙库巴曲缬沙坦或联合应用沙库巴曲缬沙坦、辅酶Q10均能降低心衰患者的LVEDD以及NT-proBNP水平，同时提升LVEF，但研究结果证明两者联合用药效果更佳。沙库巴曲缬沙坦可显著降低心衰患者出院后30 d再入院率[15]，但本研究治疗组和对照组患者出院后30 d再入院率无显著差异，且单独用药和联合用药对患者平均住院时间的影响也无统计学上的差异，这表明联合用药可能对心衰患者30 d再住院率以及平均住院时间无明显影响。在安全性方面，研究结果显示，与单独使用沙库巴曲缬沙坦相比，将沙库巴曲缬沙坦和辅酶Q10联合应用的患者，其血ALT、血钾、血Scr水平明显降低，eGFR较之升高，这提示联合应用沙库巴曲缬沙坦和辅酶Q10治疗慢性心衰患者较为安全。沙库巴曲缬沙坦已广泛用于心衰治疗，联合应用辅酶Q10治疗心衰，疗效更加确切。本研究辅酶Q10用量为10 mg，tid，应用更大剂量的辅酶Q10是否能更加改善心衰患者的临床疗效，有待进一步研究。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合辅酶Q10在改善慢性心衰的临床症状及心功能方面效果显著，且优于单独使用沙库巴曲缬沙坦；同时，联合用药对肝肾功能影响较小，临床用药安全性尚可。本研究也存在一定的不足，样本量较少，随访时间短，可能会对结果产生一定的影响，有待开展更大样本、更长时间随访的临床研究 。