解放军总医院第五医学中心2009年-2019年老年药物性肝损伤患者的临床特征及变化趋势

王丽苹， 何婷婷， 崔延飞， 王仲霞， 景 婧， 王立福， 朱 云， 孙永强，许文涛， 余思邈， 桑秀秀， 田 淼， 任岳波， 王睿林

1 解放军总医院第五医学中心 a.中医科； b.中西医结合科， 北京 100039；2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科， 郑州 450000

药物性肝损伤(DILI) 是指由各类药物本身或其代谢产物或肝脏对药物及其代谢产物的高敏感反应等所诱发的肝损伤，也是急慢性肝衰竭的重要原因之一[1]。近年来DILI发病率有上升趋势，国内报道[2]老年人群中DILI占所有肝病的比例达20%。随着我国逐渐步入老龄化社会，老年人DILI的问题需要引起足够的重视，积极采取有效的防治手段，减少DILI的发生。现对年龄≥60岁的DILI患者进行分析，以了解老年DILI的疾病特点及变化趋势。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析解放军总医院第五医学中心2009年1月-2019年12月出院的年龄≥60岁的DILI患者资料，对其性别、年龄、临床特点、预后、地区分布等进行统计分析。

1.2 诊断标准 DILI诊断参照1993年国际共识会议上，由Danan等[3]提出的国际共识会议标准、我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]和2016年《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[4]。

临床分型标准[1]：(1)肝细胞损伤型，ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)胆汁淤积型，ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

根据病程长短及病情轻重分为：急性DILI、慢性DILI、药物性肝硬化代偿期、药物性肝硬化失代偿期、药物性肝衰竭等。慢性DILI定义[1]为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。药物性肝硬化代偿期及失代偿期的定义参照2019年《肝硬化诊治指南》[5]：肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。参照2018年《肝衰竭诊治指南》[6]，在DILI基础上出现肝衰竭可诊断为药物性肝衰竭。

1.3 疗效判断标准 治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；好转：临床症状好转，肝功能异常指标较治疗前下降50%以上；无效：症状、体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重，其中自动出院病例判为无效；死亡：住院期间死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年DILI患者的临床特点及预后 共收集2107例老年DILI患者，其中男802例，女1305例，男女比为1∶1.63。按年龄进行分组，不同年龄组性别分布及临床分型情况见表1，结果显示:60～74岁以女性多见，75岁以上以男性多见；临床分型以胆汁淤积型为主(1439例，68.3%)，肝细胞损伤型和混合型分别为358例(17.0%)和310例(14.7%)。不同年龄组疾病进展及预后情况见表2，各年龄段患者在急慢性DILI、药物性肝硬化和药物性肝衰竭的进展方面比较，差异均有统计学意义(P值均<0.01)；在病死率方面各组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 老年DILI患者11年来变化趋势 结果显示老年DILI患者数占本院住院DILI患者数的比例，从2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年间上升约1.73倍。老年DILI患者占同年所有住院肝病患者数的比例总体呈上升趋势(表3)。

表1 2107例老年DILI患者的性别分布及临床分型[例(%)]

表2 2107例老年DILI患者病程进展及预后[例(%)]

表3 2009年-2019年老年DILI患者占住院DILI患者及肝病患者总数的比例

2.3 老年DILI患者籍贯分布 按照地区分布分为北京市、华北地区、华东地区、华中地区、华南地区、东北地区、西北地区、西南地区。结果显示老年DILI患者籍贯分布在华北地区最多，占47.08%，其中以河北省最多，占24.92%，山西省占10.96%，内蒙古占10.25%；其次为东北地区，占17.85%；另外，北京市占11.53%(图1)。

3 讨论

肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，随着年龄不断增长，老年人脏器功能减退，肝脏对药物的代谢减慢，对药物的毒性及耐受性降低，同时老年人常同时合并多种基础疾病，需服用较多种类及较多数量的药物，发生DILI的风险明显增高[7-8]。2014年腾光菊等[9]曾报道2002年-2011年在解放军总医院第五医学中心(原三〇二医院)住院的DILI患者数量呈明显上升趋势，且占肝病住院患者总数的构成比也呈逐年升高的趋势。本研究结果显示2009年-2019年解放军总医院第五医学中心住院的老年DILI患者数呈总体上升趋势。DILI正逐渐成为继病毒性肝病后又一普通人群和慢性肝病患者中的常见病；同时由于我国老龄化的趋势，老年DILI占DILI患者数的比例呈上升趋势，从2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年间上升约1.73倍,更需引起人们的重视。但是，由于缺乏面向全国普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI及老年DILI在我国人群中的确切发病率。

本研究的地域分布显示，老年DILI患者籍贯分布在华北地区最多，占47.08%，可能与华北地区的医疗资源情况和毗邻北京较近有关，如中国优质医疗资源空间配置不均衡，中心城市自身的集聚效应和人才集聚效应，“互联网+医疗”建立了新的医疗服务提供模式等因素。

既往研究[10]认为，DILI的发生存在性别差异，一般以女性为主。这可能与女性肝细胞色素P450酶系统活性低于男性，对药物的敏感性高于男性有关，因此，对于女性患者在用药时更需谨慎，建议在服药期间密切监测肝功能。本研究中，男女比为1∶1.63，60～64岁组、65～69岁组、70～74岁组女性DILI患者比例均高于男性；但75～79岁组男性比例略高于女性，可能与本组病例数少有关。

本研究显示，胆汁淤积型1439例(68.3%)，肝细胞损伤型358例(17.0%)和混合型310例(14.7%)；急性DILI 63例(3.0%)，慢性DILI 960例(45.6%)，药物性肝硬化1016例(48.2%)，药物性肝衰竭68例(3.2%)。由此可见，老年DILI从临床分型来看以胆汁淤积型为主，从病程发展来看以慢性DILI多见，且易进展为肝硬化。曾有报道[11-12]年龄可影响DILI的表型，年轻人易发生肝细胞损伤，而老年人倾向于发生胆汁淤积，也更易出现持续性或慢性肝生化指标异常。也有研究[13-14]提示，老年人发生胆汁淤积性肝损伤的比例较一般年轻人高。这可能与老年人胆管上皮细胞修复和再生速度较慢、胆汁分泌功能恢复迟缓有关。

在本组资料中疗效评断无效的患者进行电话随访得知均治疗无效死亡。本组资料在预后方面显示，60～64岁组无效及死亡30例(3.2%)，65～69岁组无效及死亡30例(5.2%)，70～74岁组无效及死亡10例(3.6%)，75～79岁组无效及死亡12例(6.4%)，80～84岁组无效及死亡7例(12.1%)，85岁以上组无效及死亡1例(4.5%)。不同年龄段的老年DILI患者在病死率方面差异无统计学意义(P>0.05)。老年DILI患者经过停用可疑损肝药物，同时予保肝、降酶、抗纤维化等对症治疗后其治愈率低，易进展为慢性DILI、肝硬化，发展成为慢性疾病。对于重症DILI没有特异有效的治疗手段，肝移植被认为是药物性肝衰竭最有效的治疗手段[15]。但是，对于老年DILI患者，肝移植术受肝源短缺及费用高昂等许多条件的限制，同时老年患者存在多种疾病基础，且心肺功能较差，肝移植成功率及并发症发生率均需进一步考证。因此，老年DILI的早期诊断、早期干预及规范治疗非常重要。

总之，在老龄化日趋严重的今天，重视和加强老年群体DILI的发生尤为重要。临床医生应了解药物的药理和药代动力学特性，综合考虑患者的基础疾病和年龄，慎重选择药物，特殊药物用药期间密切监测血药浓度和肝功能指标。同时加强对老年群体的健康宣教，指导老年人合理用药，避免多用、滥用和大量用药，发生不良反应时，及时处理并调整治疗方案。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王丽苹负责提出研究选题,设计研究方案,实施研究过程,采集整理数据；何婷婷、崔延飞、王仲霞、景婧、王立福、朱云、孙永强、许文涛、余思邈、桑秀秀、田淼、任岳波等负责调研整理文献，设计论文框架，起草论文，修订论文，终审论文；王睿林负责统计分析，获取研究经费，技术或材料支持，指导性支持。