肝细胞癌的靶向及免疫治疗进展

魏建莹， 孙 巍， 刘晓民， 陈京龙

首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤内科， 北京 100015

在全球范围内，肝细胞癌(HCC)是第二大常见肿瘤性致死原因，每年大约有80 000新发病例[1]。HCC的年死亡率以每年3%的速率逐步递增[2]。HCC的发生大多与病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝血吸虫、黄曲霉素等导致的肝脏慢性炎症及肝硬化相关，在北美、欧洲地区，随着肥胖的发生，非酒精性脂肪性肝病成为HCC的重要危险因素[3]。以往HCC的治疗方法主要包括外科手术、局部消融、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)。但大多数HCC患者确诊时已处于晚期，无手术指征，因此迫切需要新的治疗方法。随着2007年第一代分子靶向药物索拉非尼的上市，晚期HCC治疗取得革命性进展，给伴有血管侵犯、远处转移且肝功能储备较好、一般状况好的HCC患者带来曙光。同时系统性全身治疗的研究在如火如荼的进行，本综述将对HCC的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗的研究进展进行总结。

1 分子靶向药物

1.1 索拉非尼 索拉非尼是一种口服的多靶点酪氨酸酶抑制剂，抑制肿瘤的生长同时抑制血管形成。SHARP研究[4]是一项多中心、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照试验，共纳入602例HCC患者，索拉非尼组延长总生存期(overall survival,OS)2.8个月(HR=0.69， 95%CI：0.55～0.87，P<0.001)，第一次验证索拉非尼能延长晚期HCC患者生存期。另一项纳入亚太地区人口的大型Ⅲ期临床试验(NCT00492752)[5]同样证实索拉非尼对晚期HCC的有效性(OS延长2.3个月，HR=0.68， 95%CI：0.50～0.93，P=0.014)。并且索拉非尼的耐受性相对良好，常见的不良反应为乏力、恶心、高血压、手足综合征。手足综合征成为主要治疗相关不良事件。但索拉非尼却很少能够缩小肿瘤，因此迫切需要新的、具有更强抗肿瘤作用的、不良反应更小的分子靶向药物。从2008年至2017年，进行了大量的临床试验，但大多数均以失败告终(表1)。

1.2 乐伐替尼 乐伐替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断多种分子通路。特别是FGFR4在乐伐替尼阻止肿瘤生长及扩散中发挥重要作用。尽管在表1中列举的研究大多数未取得阳性结果，但一项Ⅱ期、单臂、非盲、多中心的研究(NCT00946153)[15]评估了乐伐替尼在晚期HCC中应用的疗效，共纳入46例患者，首要研究终点为疾病进展时间 (time to progress, TTP)，次要研究终点为客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、OS。结果显示,中位TTP为7.4个月(95%CI：5.5～9.4)，中位OS为18.7个月(95%CI：12.7～25.1)，ORR 37%，DCR 78%。随后在2018年发表的REFLECT研究[14]是一项开放、多中心、非劣性试验，乐伐替尼组的中位OS为13.8个月，索拉非尼组中位OS为12.3个月，因此乐伐替尼达到了非劣性试验的标准，乐伐替尼组的OS并不低于索拉非尼组,其次要终点无进展生存期(progression-free survival,PFS)、TTP、ORR也不低于索拉非尼组。在不良反应方面，高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退更常见于乐伐替尼组，手足综合征、腹泻、脱发更多见于索拉非尼组，HCC患者对于乐伐替尼组的不良反应耐受性更好，并且通过药物或者减量乐伐替尼可缓解，鉴于以上原因乐伐替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于HCC的一线治疗。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是HCC的二线治疗药物，同样也是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括VEGFR1～3、TIE2、 PDGFRβ、FGFR、KIT、RET、RAF-1、BRAF，通过这些通路改变肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、转移[16-17]。RESORCE研究(NCT01774344)[18]是一项Ⅲ期、双盲、随机对照、多中心的临床试验，探讨瑞戈非尼在索拉非尼治疗HCC进展后的疗效和安全性。因瑞戈非尼与索拉非尼的结构相似，且两者的不良反应相似，故该研究纳入的573例患者对索拉非尼的耐受性良好，并且对索拉非尼耐药。瑞戈非尼组的中位OS为10.6个月，安慰剂组中位OS为7.8个月(HR=0.63，95%CI：0.50～0.79，P<0.000 1)。同样PFS(瑞戈非尼组中位PFS 3.1个月，安慰剂组PFS 1.5个月，HR=0.46， 95%CI：0.37～0.56，P<0.000 1)、TTP(瑞戈非尼组中位TTP 3.2个月，安慰剂组TTP 1.5个月，HR=0.44，95%CI：0.36～0.55，P<0.000 1)均有所延长，并有统计学意义。对于3/4级药物可控的不良反应包括：高血压(15%)、手足综合征(13%)、乏力(9%)、腹泻(3%)。鉴于上述研究，瑞戈非尼于2017年被FDA批准用于索拉非尼耐药后HCC二线治疗。

表1 关于HCC的分子靶向药物的临床研究

1.4 卡博替尼 卡博替尼也是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括：VEGFR1～3、cMET、RET、AXL、TIE2、FLT3。因在HCC小鼠模型中具有抗肿瘤作用[19-20]，Abou-Alfa等团队[21]共同设计CELESTIAL研究(NCT01908426)，这是一项Ⅲ期、随机对照、双盲的临床试验，该研究共纳入707例既往接受过索拉非尼治疗且进展的HCC患者，以2∶1分为卡博替尼组及安慰剂组。主要研究终点为OS，卡博替尼组中位OS为10.2个月，安慰剂组中位OS为8.0个月(HR=0.76，95%CI：0.63～0.92，P=0.005)。次要研究终点为PFS、ORR，卡博替尼组中位PFS为5.2个月，安慰剂组中位PFS 1.9个月(HR=0.44，95%CI： 0.36～0.52，P<0.001)；ORR分别为4%和<1%(P=0.005)。常见不良反应包括：手足综合征(17%)、高血压(16%)、转氨酶异常(12%)、乏力(10%)、腹泻(10%)。2019年1月FDA批准卡博替尼用于HCC的治疗。

1.5 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是小分子IgG1单克隆抗体，特异性与VEGFR2胞外区域结合，从而阻断VEGF与VEGFR相结合，进一步阻止血管生成[22]。因Zhu等团队[23]共同完成的Ⅱ期临床试验发现雷莫芦单抗在HCC一线治疗中的有效性。故进一步设计了一项Ⅲ期、双盲、随机对照、多中心的REACH研究[24]，该研究共纳入565例既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，以1∶1分为雷莫芦单抗组及安慰剂组。研究终点为OS，雷莫芦单抗组中位OS为9.2个月，安慰剂组中位OS为7.6个月(HR=0.87，95%CI：0.72～1.05,P=0.14)。在该试验中，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗二线治疗并未改善HCC患者OS。然而在针对AFP>400 ng/ml的HCC的亚组分析显示雷莫芦单抗可改善PFS、ORR[25]，同时不存在人种区域差别[26]。因此进一步设计了REACH2研究[27]，除纳入人群AFP>400 ng/ml，以及存在血管侵犯，其余与REACH研究相似，主要研究终点为OS，雷莫芦单抗组中位OS为8.5个月，安慰剂组中位OS为7.3个月(HR=0.710，P=0.0199)，证实雷莫芦单抗可改善AFP>400 ng/ml的HCC的总生存期。常见的不良反应包括高血压、血小板降低、中性粒细胞降低、肝性脑病等，这些不良反应多数通过调整剂量及药物控制，故雷莫芦单抗有望用于AFP>400 ng/ml且既往应用索拉非尼不耐受或者耐药的HCC患者。

2 HCC的免疫治疗

肿瘤可通过免疫检查点通路抑制机体免疫反应、破坏机体稳定性，抑制机体抗肿瘤反应。程序性死亡受体-1(programmed death 1，PD-1)是T淋巴细胞表面的免疫抑制蛋白，PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 淋巴细胞活性。PD-1配体(programmed death-ligand 1，PDL-1)与T淋巴细胞上的受体PD-1结合相互作用，抑制T淋巴细胞活化，促进T淋巴细胞凋亡，在免疫应答的负性调控起着重要作用。人类肿瘤组织中均可检测到PDL-1蛋白的表达，肿瘤微环境可促进肿瘤细胞上PDL-1的表达，与T淋巴细胞上的受体PD-1结合，诱导抗肿瘤T淋巴细胞凋亡。因此以PD-1、PDL-1为靶点设计的一系列抗体制剂，分别与PD-1、PDL-1蛋白结合，阻断两者结合，使T淋巴细胞重新起到抗肿瘤作用。

2.1 纳武单抗 纳武单抗是FDA批准上市的第一个用于HCC的免疫检查点抑制剂。Checkmate040(NCT01658878)[28]是一项非盲、非对比、Ⅰ/Ⅱ期的剂量递增、剂量扩增试验。该试验为评估纳武单抗作为HCC二线治疗的有效性，ORR为20%，DCR为64%。纳武单抗的不良反应轻微，仅有1例发生3级不良反应，常见的1/2级不良反应包括：皮疹(19%)、瘙痒(10%)、腹泻(10%)、食欲降低(10%)、乏力(8%)。因此纳武单抗的耐受性良好，且持续较长时间反应。2017年FDA批准纳武单抗作为索拉非尼耐药后优选二线治疗。并且正在进行的头对头Ⅲ期临床试验(CheckMate-459、NCT02576509)比较纳武单抗与索拉非尼在HCC一线治疗的疗效，期待其试验结果的公布。

2.2 派姆单抗 派姆单抗是另外一种抗PD-1抗体，Zhu等团队[29]进行的KEYNOTE-224研究(NCT02702414)是一项非随机、多中心、非盲的Ⅱ期临床研究，该研究评估了派姆单抗在既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效与安全性。该研究共纳入104例HCC患者，ORR为17%(95%CI：11～26)，其中达到完全缓解1例，部分缓解16例，稳定46例，疾病进展34例。不良反应轻微，耐受性良好，共有25例发生3级治疗相关不良反应，主要包括AST升高(7%)、ALT升高(4%)、乏力(4%)；只有1例发生4级治疗相关不良反应为胆红素升高；只有1例因消化道溃疡死亡；3例发生自身免疫性肝炎。鉴于以上研究，在2018年11月FDA批准派姆单抗用于HCC的二线治疗。

2.3 替西利姆单抗 替西利姆单抗是第一个用于HCV相关HCC的免疫检查点抑制剂。一项Ⅱ期、非对照、多中心研究[30]纳入合并HCV感染的HCC且不符合手术或者局部治疗指征的患者接受替西利姆单抗治疗，部分缓解率为17.6%，DCR为76.4%，PFS为6.48个月(95%CI：3.95～9.14)。同时NCT01853618研究[31]探讨免疫检查点抑制剂(替西利姆单抗)与局部治疗联用的疗效，射频消融能够激活瘤内CD8+T淋巴细胞，进一步增强替西利姆单抗抗肿瘤效果，使两者达到协同作用。

2.4 卡瑞丽珠单抗 卡瑞丽珠单抗是国产的PD-1抑制剂，在Ⅰ期临床试验中证实卡瑞丽珠单抗对晚期实体瘤的抗肿瘤作用及耐受性良好[32-33]。NCT02989922[34]是一项Ⅱ期临床试验，评估卡瑞丽珠单抗在既往接受过全身系统性治疗的晚期HCC患者中的疗效及安全性，其ORR为14.7%，6个月总生存率74.4%，3～4级治疗相关的不良反应发生率22%，显示了卡瑞丽珠单抗的抗肿瘤作用以及可控的不良反应。

2.5 其他免疫检查点抑制剂 其他免疫检查点抑制剂，例如：替雷丽珠单抗[35]、信迪利单抗、度伐单抗、阿特珠单抗等多种免疫检查点抑制剂在晚期HCC中应用的研究正在进行中。

3 联合治疗

随着越来越多的分子靶向药物及免疫检查点抑制剂运用于HCC中，而当前的主要研究热点集中在联合治疗，以期为患者获得更长生存期及更佳生活质量。联合治疗的方式主要包括2种免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点抑制剂与分子靶向药物的联合、免疫检查点抑制剂与局部微创治疗的联合、分子靶向药物与局部微创治疗的联合。在2018年的美国临床肿瘤学会上发表的一项Ⅰb期研究[36]，纳入者为晚期HCC，同时接受阿特珠单抗、贝伐珠单抗，结果显示，两者联合应用疗效及安全性好，其有效率可高达62%。最新发表的一项Ⅲ期研究[37]证实，阿特珠单抗联合贝伐单抗组的OS、PFS优于索拉非尼组。一项单臂、Ⅱ期临床研究(NCT01180959)[38]将贝伐珠单抗联合厄洛替尼应用于无法手术或者局部治疗失败且对索拉非尼耐药或者无法耐受的晚期HCC患者，研究表明两者联合耐受性良好并能改善患者的生存。同时Meta分析[39]中也证实贝伐单抗联合厄洛替尼对HCC的有效性，特别是对索拉非尼耐药的患者。其他关于联合治疗的研究同样在进行中(NCT03439891、NCT01658878、NCT03511222、NCT03382886)。同时这种联合治疗研究，不止在HCC中，同时也在子宫内膜癌[40]、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮肿瘤[41]等多种肿瘤中进行，并取得了不错的结果。2020年3月11日，FDA批准纳武单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，再次肯定了联合治疗的疗效及地位。

4 展望

分子靶向药物及免疫检查点抑制剂的研究热点目前集中在联合治疗，取得了喜人的结果，并进入到临床试验阶段，但治疗方案的规范化、不良反应的监测、治疗效果的预测等方面都需要进一步研究证实。尽管HCC的发病率仍在升高，但随着多种药物的出现，相信距离HCC的治愈将越来越近。