经自然腔道取标本在结直肠癌手术治疗中的临床疗效及安全性的Meta分析

乔祥社 张志松 杭 健 赵宏久 郭攀华 卞 锐 胡光龙▲

1.安徽省亳州市中医院普通外科，安徽亳州 236800；2.浙江省义乌市中心医院普通外科，浙江义乌 322000

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国较常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率仍较高[1]，手术仍是目前主要的治疗方法。随着社会的发展、人们生活水平的提高，患者不仅对术后的生存质量有所要求，并且也关注术后切口的多少及大小。传统腹腔镜手术（conventional laparoscopic surgery，CLS）需在腹部做一切口取出标本，其已经不能满足人们的需求。经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）一种新的手术方式应运而生，虽解决了腹部辅助切口问题，但也存在争议[2]，该研究旨在利用Meta分析与CLS相比在治疗CRC的临床疗效及安全性，为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究和病例对照研究。文种限制为中、英文。

1.1.2 研究对象 采用NOSES手术治疗的CRC患者，对其性别、年龄和种族没有限制。

1.1.3 干预措施 试验组：采用NOSES手术方式治疗；对照组：采用CLS手术方式治疗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标有术后肛门的排气时间、术后疼痛程度的评分、术后并发症的发生率和住院时间；次要结局指标有手术的时间、手术中的出血量和淋巴结清扫数量等。

1.1.5 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）获得资料不完整或不能使用，且无法与原始作者联系；（3）非中文核心期刊论文。

1.2 文献检索策略

检索 the Cochrane Library、the Web of science、Embase、PubMed、WanFang Data、CBM、VIP 和CNKI Database，检索关于 NOSES治疗 CRC 的相关临床研究，限时间从数据库建库至2019年9月11日。检索方法为主题词与自由词相结合，且追踪被纳入研究的参考文献，手工检索其他资料以补充研究所需文献。英文检索词：colorectal neoplasms、colorectal cancer、colorectal carcinoma、colorectal tumor、natural orifice specimen extraction surgery、natural orifice specimen extraction、transvaginal specimen extraction、trans-anal specimen extraction、no abdominal incision specimen extraction 等；中文检索词：结直肠癌、结直肠肿瘤、经自然腔道取标本手术、经自然腔道取标本、经阴道标本取出、经肛门标本取出、无腹部辅助切口标本取出等。以PubMed为例，见图1。

图1 PubMed文献检索策略

1.3 文献筛选和数据提取

两名研究者分别对文献进行了独立的筛选，提取数据，进行交叉检查。若有争议，则与第三方协商或讨论解决。获取内容：（1）纳入研究的基本信息：标题、出版期刊、第一作者和年份等；（2）研究对象的基本特征和干预的具体措施；（3）偏倚风险评估所需信息；（4）研究所需的有关结果指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

偏倚风险评价由两位研究者分别进行评估，并进行交叉检查，如有不同意见，则通过讨论或与第三方协商解决。采用纽卡斯尔-渥太华量表[3]（the newcastle ottawa scale,NOS）对病例对照研究和队列研究进行评估，见表2。采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[4]对随机对照试验进行评估。

1.5 统计学处理

数据资料使用RevMan5.3作统计分析。计量资料使用均数差（mean difference，MD）、二分类变量使用比值比（odds ratio，OR）作为效应分析指标，其分析指标均提供95%CI。采用I2定量判断各纳入研究的异质性。在各研究结果之间没有显著异质性的情况下，Meta分析采用固定效应模型，存在显著异质性时，采用Meta回归或亚组分析。在无法进行上述分析时，使用敏感性分析，在效应量分析没有明显差异时采用随机效应模型Meta分析。Meta分析标准设置为α=0.05。纳入研究的发表偏倚评估，则通过绘制漏斗图进行直观的展示。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献702篇。经严格按照纳入及排除标准筛选后，最终纳入10个临床研究[5-14]，共包括883例患者。见图2。

图2 文献筛选流程及结果注：＊检索数据库和检索到的文献数：Pubmed（n=85）、Embase（n=204）、The Cochrane Library（n=19）、The Web of Science（n=90）、CNKI Database（n=48）、WanFang Data（n=157）、VIP（n=51）和 CBM（n=48）

2.2 纳入研究的基本特征（表1）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肛门排气时间 共纳入7个研究[5-10，13]。随机效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比，NOSES手术患者的术后肛门排气时间更短，差异有统 计 学 意 义［MD=-0.40，95%CI（-0.77，-0.03），Z=2.11（P=0.04 ＜ 0.05）］。见图 3。

2.3.2 术后疼痛评分 共纳入 7 个研究[6-10，13，14]。随机效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比NOSES手术患者术后疼痛程度更低，差异有统计 学 意 义［MD=-1.63，95%CI（-2.19，-1.06），Z=5.66（P＜ 0.000 01）］。见图 4。

2.3.3 术后附加镇痛 共纳入5个研究[7-10，13]。固定效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比NOSES手术患者术后需更少的镇痛处理，差异有统计学意义［OR=0.28，95%CI（0.17，0.46），Z=5.06（P＜ 0.000 01）］。见图 5。

2.3.4 术后并发症 共纳入8个研究[5-10，13-14]。固定效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比NOSES手术患者术后并发症发生率较低，差异有统计 学 意 义［OR=0.43，95%CI（0.27，0.69），Z=3.48（P=0.0005 ＜ 0.05）］。见图 6。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入回顾研究的偏倚风险评价结果（分）

图3 肛门排气时间Meta分析

图4 术后疼痛评分Meta分析

图5 术后附加镇痛Meta分析

图6 术后并发症Meta分析

图7 住院时间Meta分析

图8 术中出血量Meta分析

表3 敏感性分析

2.3.5 住院时间 共纳入9个研究[6-14]。随机效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比NOSE手术患者的术后住院时间更短，差异有统计学意义［MD=-0.98，95%CI（-1.62，-0.34），Z=3.00（P=0.003＜ 0.05）］。见图 7。

2.3.6 术中出血量 共纳入9个研究[5-7，9-14]。随机效应模型Meta分析结果显示：与CLS相比NOSES手术出血量少，差异有统计学意义［MD= -12.32，95%CI（-22.30，-2.33），Z=2.42（P=0.02＜ 0.05）］。见图 8。

2.4 敏感性分析

Meta分析显示肛门排气时间和术后疼痛评分存在明显异质性，由于原始文献提供数据有限，无法进行Meta回归及亚组分析，采用逐一删除纳入研究的方式对其进行敏感性分析，发现在肛门排气时间1项研究[5]，术后疼痛评分1项研究[10]，存在明显异质性，排除后用固定模型分析显示总体效应未发生显著性改变，表明该2个研究虽存在异质性，但未对总体效应产生影响，证明该分析结果可信。见表3。

2.5 发表偏倚

通过肛门排气时间这一主要结果指标的漏斗图进行发表偏倚检验，可以看出所有研究的分布基本对称，表明发表偏倚的可能性较小。见图 9。

图9 发表偏倚漏斗图

3 讨论

随着腹腔镜微创手术的迅速发展，其治疗CRC已成为微创外科的首选，其良好的临床效果受到了广大外科医生及患者的青睐[15]。CLS治疗CRC时，需在腹部另做切口将标本取出，这不仅增加了患者术后的疼痛，也延缓了早期下床活动，并且有可能出现术后切口感染，对患者的快速康复均造成一定程度的影响。随着快速康复外科理念的提出，对微创外科医师也提出了更高的要求，为了避免腹部辅助切口，一种新的替代手术方式应运而生[16]，经自然腔道取标本手术（NOSES）[17]在我国外科领域引起了一场变革，但其临床疗效及安全性也仍存在争议。

Meta分析结果显示，与CLS相比，NOSES手术具有术后胃肠功能恢复更快、术后疼痛程度更轻和住院时间短等优势，既往已有研究[18-21]也显示同样的临床疗效，与该研究结果一致。分析可能与腹部辅助切口的消失和患者的早期活动有关。腹壁的皮肤、肌肉及神经均未遭到损伤，从而减轻了术后的疼痛；腹部辅助切口的消失，消除了患者的恐惧心理，术后镇痛药物的应用减少，减轻胃肠功能的抑制，促进早期进食。此外，通过肛门排气时间这一主要结果指标的漏斗图进行发表偏倚检验，可以看出所有研究的分布基本对称，表明发表偏倚的可能性较小，说明该结果准确性高。术后并发症是评价结CRC手术临床疗效及安全性的重要指标之一。Meta分析结果显示与CLS相比，NOSES手术的术后并发症总体较少，两组差异有统计学意义，既往已有研究[20，22-24]也显示了同样的临床疗效，与该研究结果一致，分析可能与患者术后胃肠功能恢复快、进食早、术后疼痛程度轻和早期下床活动等均促进机体的快速康复有关。

本研究存在的Meta分析局限性：首先，纳入的个别研究样本量较小，各个研究间存在较大异质性，由于资料有限未作Meta回归和亚组分析进行异质性分析；其次，该研究未纳入RCT，研究质量总体不高，不排除存在选择性偏倚和测量偏倚；再次，在一些研究中，没有明确提到足够的随访时间，患者的长期生存率、复发率和死亡率仍需进一步分析。最后，该研究所用的资料均是已经发表文献，灰色文献如专题报告及未发表文献等均未纳入。

总之，研究表明NOSES具有术后胃肠功能恢复快、术后疼痛轻、术后并发症发生率低、住院时间短等优点，在有条件的医院可以斟酌开展，但其临床疗效仍需进一步验证。