冠状动脉旁路移植术后新发心房颤动与术后早期和远期脑卒中及死亡相关性的Meta 分析

心房颤动（房颤）是普通人群中最常见的心律失常。与无房颤人群相比，房颤患者的脑卒中风险增加，住院时间更长，死亡风险更高[1]。冠状动脉旁路移植术（CABG）后新发房颤（POAF）发生率为15%～40%[2-3]。尽管之前的研究认为POAF 是自限性的，心外科术后POAF 患者多数会在出院前恢复窦性心律，因此POAF 可能不会对长期死亡率产生重大影响[4]。但是越来越多的研究表明，POAF 与CABG围术期或远期并发症（尤其是脑卒中）和死亡风险之间有明显的相关性[5]。目前系统地探讨CABG 后POAF与术后早期和远期脑卒中及死亡风险相关性的研究少见。因此，我们对观察性队列研究进行了系统回顾和Meta 分析，以评估CABG 患者POAF 与早期和远期死亡及严重并发症（尤其脑卒中）风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 文献检索和筛选

纳入标准：（1）前瞻性或回顾性队列研究；（2）所有患者行单纯CABG，在入组时所有患者均为窦性心律，无房颤发作史；（3）结局指标包括术后早期死亡、术后早期脑卒中，术后远期死亡、术后远期脑卒中、术后远期心原性死亡等。

排除标准：（1）病例对照设计的研究，手术前已经存在房颤的研究；（2）文献报道总病例数≤100例；（3）无上述结局指标或原始数据不充分的文献；（4）重复发表或仅有摘要而无全文的文献。

文献检索（检索词，检索库）：文献检索的数据库包括：PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据光盘数据库（CBM disc）及维普数据库（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工检索。检索时间从建库至2019 年12 月。英文检索词：“perioperative”、“postoperative”、“atrial fbrillation”、“stroke”、“cerebrovascular disease”、“cerebral ischemia”、“death”、“mortality”、“survival”。中文检索词：术后或围术期，心房颤动、房颤或心房纤颤，冠状动脉旁路移植术或心脏搭桥，脑卒中、中风或脑缺血，死亡或生存。

1.2 资料提取和质量分析

对于每项研究我们均详细提取了研究的背景和特征（作者、国家、病例入选时间、研究类型、病例总数及POAF 例数等）。提取研究的结局指标包括主要指标：术后早期（手术结束至术后住院期间或术后30 天内）死亡和术后早期脑卒中，术后远期（患者出院后或术后30 天以上随访期间）死亡和术后远期脑卒中；次要指标：术后住院时间，围术期心肌梗死、术后早期肾功能衰竭、术后远期心因死亡。两名研究人员独立进行文献检索，筛选摘要，选择纳入研究。任何不一致均通过讨论解决，达成共识。

应用评价非随机对照研究的纽卡斯尔渥太华量表（NOS）[6]对每项研究进行评估，该量表包括3 个方面的评价：研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。评价后分数越多质量越好，最好为9 分，一般进行Meta 分析所需的文献最好为5 分或以上。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 进行基本数据统计。计数资料采用OR 为合并统计量，各统计量均以95%CI 表示；计量资料采用计算标准化均数差值（SMD）及其95%CI表示。应用Rev Man 5.3 软件和Stata 12.0 软件进行Meta 分析；合并指标前分别采用chi-square（χ2）检验、Cochran-Q 检验进行异质性检验：根据χ2检验结果，若拒绝同质性假设，说明纳入研究具有异质性，应选择随机效应模型进行Meta 分析；反之，说明纳入研究具有同质性，应选择固定效应模型进行Meta 分析。I2评价异质性大小：I2＜25%则异质性较小，25%≤I2≤50%则为中等异质性，I2＞50%则为高度异质性。应用Begg's 检验定量及漏斗图分析是否存在发表偏倚。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

在检出4 254 篇文献中，通过阅读文题和摘要，排除病例报道、动物实验及与研究目的无关的文献4 133 篇，初筛出121 篇文献，排除无全文等不合格文献48 篇。进一步阅读全文，排除无准确预后结果的文献36 篇，无足够信息的文献14 篇，重复数据文献5 篇，综述3 篇，信件1 篇，最终按照纳入和排除标准入选14 篇文献[7-20]，仅1 项为前瞻性队列研究[8]，其余为回顾性研究，均为英文文献。

2.2 文献基本特征和质量评价

14 项研究共入选病例85 119 例，其中POAF患者63 870 例，非POAF 患者21 249 例，CABG 后POAF 总发生率为33.27%。纳入文献的背景信息和基线资料分别见表1、表2。其中7 项研究[7-8,11,14-16,19]报告了POAF 和非POAF 两类患者的术后早期死亡率；12 项研究[7-13,15-17,19-20]报告了两类患者的术后远期死亡率，4 项研究[9,18-20]报告了两类患者术后远期心原性死亡率；分别有9 项研究[7-8,12,14-19]和3项研究[13,16,20]报告了两类患者术后早期和术后远期脑卒中发生率；分别有4 项研究[7,12,15,17]和5 项研究[7,12,14-15,17]报告了两类患者围术期心肌梗死和术后早期肾功能衰竭的发生率；3 项研究[7,15,19]完整报告了两类患者术后住院时间的情况。入选的14 项研究对POAF 的定义并不一致，多数研究将POAF 定义为术后住院期间或术后30 天以内新发的房颤，具体见表1。NOS 量表的评分结果见表1，总共14 项研究中评分8 分1 项，7 分7 项，6 分6 项。

表1 14 篇纳入文献的背景信息

2.3 数据分析

2.3.1 异质性分析及Meta 分析

2.3.1.1 POAF 患者和非POAF 患者术后早期及远期死亡率比较

术后早期死亡率比较：7 项相关研究[7-8,11,14-16,19]共纳入10 384 例POAF 患者，其中术后早期死亡230 例，术后早期死亡率为2.22%；共纳入28 023 例非POAF 患者，其中术后早期死亡384 例，术后早期死亡率为1.37%。异质性检验结果显示：各研究间存在异质性（χ2=20.03，P＜0.01，I2=70%），采用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF患者术后早期死亡风险高于非POAF患者（OR=2.21，95%CI：1.48～3.27，P＜0.01）。对研究对象＞2 000例和≤2 000 例的研究进行分析后发现，研究对象例数是异质性产生的原因（图1），研究对象＞2 000例的研究报道的早期死亡风险更高。

表2 14 篇纳入文献的基线资料汇总

表3 非POAF 患者和POAF 患者术后早期和远期并发症及死亡风险比较的Meta 分析结果汇总

图1 研究人群＞2 000 例和≤2 000 例研究中非POAF 患者和POAF 患者的术后早期死亡风险比较森林图

术后远期死亡率比较：POAF 共纳入18 546 例患者，其中术后远期死亡5 706 例，术后远期死亡率为30.77%；非POAF 共纳入57 649 例患者，术后远期死亡发生13 209 例，术后远期死亡率为22.91%。异质性检验结果显示：12 项[7-13,15-17,19-20]研究间存在异质性（χ2=73.29，P＜0.001，I2=85%），采用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3，图2）：POAF 患者术后远期死亡率高于非POAF 患者（OR=1.73，95%CI：1.53～1.95，P＜0.001）。敏感度分析表明将纳入的文献逐一剔除后，观察总效应量不变，异质性无明显变化。

术后远期心原性死亡率比较：POAF 共纳入3 287 例患者，其中术后远期心原性死亡发生540 例，术后远期心原性死亡率为16.43%；非POAF 共纳入7 627 例患者，术后远期心原性死亡763 例，术后远期心原性死亡率为10.00%。异质性检验结果显示：4 项[9,18-20]研究间存在异质性（χ2=9.54，P=0.02，I2=69%），采用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF 患者远期心原性死亡风险高于非POAF 患者，差异具有统计学意义（OR=1.91，95%CI：1.44～2.51，P＜0.01）。

2.3.1.2 两组患者术后早期和远期脑卒中发生率的比较

术后早期脑卒中发生率比较：POAF 共纳入17 306 例患者，其中术后早期脑卒中发生402 例，术后早期脑卒中发生率为2.32%；非POAF 共纳入52 158 例患者，术后早期脑卒中发生568 例，术后早期脑卒中发生率为1.09%。异质性检验结果显示：9 项[7,8,12,14-19]研究间无明显异质性（χ2=7.31，P=0.50，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3，图3）：POAF 患者早期脑卒中发生率高于非POAF患者（OR=2.20，95%CI：1.93～2.50，P＜0.01）。

术后远期脑卒中发生率比较：POAF 共纳入2 802 例患者，其中术后远期脑卒中发生291 例，术后远期脑卒中发生率为10.39%；非POAF 共纳入7 495 例患者，术后远期脑卒中发生544 例，术后远期脑卒中发生率为7.26%。异质性检验结果显示：3 项[13,16,20]研究间无明显异质性（χ2=1.51，P=0.47，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF 患者远期脑卒中风险高于非POAF 患者，差异具有统计学意义（OR=1.47，95%CI：1.27～1.71，P＜0.01）。

2.3.1.3 术后其他并发症发生率比较

围术期心肌梗死发生率比较：POAF 共纳入11 654 例患者，其中发生围术期心肌梗死者105 例，发生率为0.90%；非POAF 共纳入38 425 例患者，围术期心肌梗死者274 例，发生率为0.71%。异质性检验结果显示：4 项[7,12,15,17]研究间不存在明显的异质性（χ2=0.20，P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF患者围术期心肌梗死的发生率高于非POAF 患者，差异具有统计学意义（OR=1.28，95%CI：1.02～1.61，P=0.03）。

图2 非POAF 患者和POAF 患者术后远期死亡风险比较的森林图

图3 非POAF 患者和POAF 患者术后早期脑卒中风险比较的森林图

术后早期肾功能衰竭发生率比较：POAF 共纳入9 220 例患者，其中发生术后早期肾功能衰竭的患者488 例，发生率为5.29%；非POAF 共纳入26 793 例患者，术后早期肾功能衰竭竭的患者486 例，发生率为1.81%。异质性检验结果显示：5 项[7,12,14-15,17]研究间不存在明显的异质性（χ2=2.13，P=0.55，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF 患者术后早期肾功能衰竭的发生风险明显高于非POAF 患者，差异具有统计学意义（OR=2.82，95%CI：2.48～3.20，P＜0.01）。

两组患者术后住院时间比较：POAF 共纳入5 749 例患者，非POAF 共纳入14 455 例患者。异质性检验结果显示：3 项[7,15,19]研究间不存在明显的异质性（χ2=2.69，P=0.26，I2=26%），采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示（表3）：POAF 患者术后住院时间明显长于非POAF 患者，差异具有统计学意义（OR=2.53，95%CI：2.26～2.80，P＜0.01）。

2.3.2 发表偏倚

各项比较应用漏斗图及Begg's 检验分析发表偏倚；术后远期死亡、术后远期脑卒中、术后早期脑卒中、术后早期肾功能衰竭、围术期心肌梗死，心因死亡等比较的漏斗图均大体对称，Begg's 检验P值均＞0.1，提示发表偏倚不明显。术后早期死亡比较的漏斗图不对称，且Begg's 检验P值＜0.05，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

本项Meta 分析纳入了14 项观察性研究，共涉及8.5 万余例单纯CABG 患者，术后POAF 发生率为33.27%。与非POAF 患者相比，POAF 患者早期脑卒中和全因死亡风险均明显增加（OR 分别为2.20及2.21，P均＜0.01），远期脑卒中风险增加47.00%，远期死亡风险增加73.00%。另外，POAF 患者围术期心肌梗死和术后早期肾功能衰竭的发生率也均高于无POAF 的患者，术后住院时间明显延长。

我们发现，单纯CABG 患者术后发生POAF 与早期和远期脑卒中和死亡的风险增加显著相关。目前研究发现，多数POAF 发生在手术后2～4 天内[21]。急性房颤会增加左心耳附壁血栓形成的风险，从而增加全身栓塞和脑卒中的风险[22]。房颤更易发生在心功能差的患者，而心功能差的患者围术期及远期死亡率也更高[23]。我们的研究结果与既往报道结果一致，表明发展为POAF 的患者术后早期及远期预后均较无POAF 的患者更差[23]。

研究表明心外科患者术后出现POAF 多数是自限性的[4]。在心脏外科手术中，心脏的直接操作、体外循环、手术切口引起的心房损伤以及局部炎症均会导致心房传导异常，从而可能导致POAF 的发生。在房颤的诱发因素得到控制后，出院前大多数会转变为窦性心律[24]，但实际上POAF 可能是多因素的，而且更复杂。与未发生POAF 的患者相比，CABG 术后发生POAF 的患者心功能或基础条件更差[2,25]。我们纳入的研究中，发生POAF 的患者年龄更大，术前心力衰竭、肾功能衰竭、高血压等合并症比例要高于窦性心律的患者[8,10,17,20]，因此，即便是去除术中诱发因素，此类患者中导致POAF 发展的触发因素很可能在术后仍然存在（例如，全身性因素和重要脏器合并症），这会使房颤反复发作和远期脑卒中及死亡的风险更高。

目前的研究表明，一些药物如β 受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋，减少异位心率的出现，从而降低CABG 后POAF 的发生[22]。而一旦发生POAF，则应采取及时而积极的治疗策略，可首先进行药物治疗（胺碘酮或伊布利特）或电除颤，如果POAF 复发或持续存在，则需要进行心率控制和肝素抗凝治疗[7]。大型的前瞻性队列研究也表明，这种策略可以降低术后脑卒中发生风险[26]。

近些年发现，CABG 后POAF 的发生与炎性介质和氧化应激密切相关[27]。炎症水平和氧化应激的程度与术前状态有关，亦与外科手术相关的应激有关。冠心病患者的动脉粥样硬化和炎症之间有联系密切，动脉粥样硬化因此也被认为是一种炎症性疾病[28]。缺血性疾病诱发的心脏重构能够产生局部炎症应答，研究显示，在急性心肌梗死后和心力衰竭患者中炎症标志物会升高，可能促进了POAF 的发生[29]。由于冠心病患者动脉粥样硬化导致的炎症可能也是POAF 发生的来源之一，目前研究比较多的他汀类药物被证实可以通过降血脂、抗炎和抗氧化应激的作用来降低心血管事件的发生风险[28]。

本研究有几个方面的局限性。首先，当文献检索未能确定所有相关研究，Meta 分析可能会产生发表偏倚。我们在多个文献数据库中进行了彻底的搜索，争取将这些风险降到最低。第二，早期全因死亡率、远期全因死亡率存在明显异质性。当我们限制在小样本量（≤2 000 例患者）的研究中进行分析时，异质性的程度会降低，但是仍然可能会破坏结论的可靠性。另外，各项研究中POAF 和早期结果等具体的入选标准并不完全一致，可能导致了异质性的发生。第三，尽管大多数POAF 可能是短暂的和自限性的，但仍可能存在持续性房颤。本Meta 分析中纳入的研究未单独报告阵发性房颤与持续性房颤，故无法进行进一步分析。此外，一些POAF 患者实际上可能在术前未认识到存在阵发性房颤。因此，术后POAF 的诊断可能存在检测偏倚。最后，所有研究均纳入欧美国家人群，因此可能需要在亚洲或发展中国家人群中进行进一步的研究。

总之，POAF 不仅与术后早期脑卒中和死亡风险增加有关，而且与远期脑卒中和死亡风险增加有关。由于POAF 患者脑卒中风险增加，因此有必要在未来的研究中确定降低脑卒中风险的最佳策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突