左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫持续状态的效果

孙 慧

(河南大学淮河医院脑电图室，开封 475000)

癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是临床神经内科常见急症，指发作时间>0.5 h未自行停止或连续发作间期意识未完全恢复又频繁再发的现象，致残率与病死率较高，及早控制SE对预防中枢神经系统不可逆损伤，改善患者预后至关重要[1]。丙戊酸钠是一种不含氮的广谱抗癫痫药，能对抗由各种原因引起的惊厥；左乙拉西坦化学结构与现有抗癫痫药物无相关性，是一种新型吡咯烷酮衍生物，可抑制海马癫痫样突发放电。本研究选取68例SE患者，从SE控制时间、起效时间、氧化应激等角度出发，探讨左乙拉西坦与丙戊酸钠联合应用的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2018年6月本院收治的68例SE患者，随机分组进行对照研究，每组34例，观察组：男性18例，女性16例；年龄18～60岁，平均(39.92±9.96)岁；癫痫病程1～10年，平均(4.76±1.75)年；SE时间1～8 h，平均(4.21±1.57) h；对照组：男性20例，女性14例；年龄19～60岁，平均(40.05±9.89)岁；癫痫病程1～10年，平均(4.81±1.87)年；SE时间1～9 h，平均(4.30±1.60) h。两组性别、癫痫病程、年龄、SE时间等资料均无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合SE诊断标准者[2]；无先天性认知、精神障碍者；家属自愿签署知情同意书。

排除标准：合并脓毒症者；存在相关药物过敏史者；重要脏器如心、肾、肺等合并功能严重衰竭者；妊娠期或哺乳期患者；酒精依赖症者。

1.2 方法

两组均静脉注射地西泮(海南制药厂有限公司，国药准字H41025470，批号：190901231，规格：0.01 g/支)10～20 mg，5 mg/min，观察0.5 h，若病情未控制，予以地西泮100～200 mg与500 ml注射用氯化钠混合后静脉滴注，同时给予维持酸碱平衡、纠正电解质紊乱、降温、降压、原发疾病等对症治疗。

观察组：予以左乙拉西坦口服溶液(重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20183245，批号：06190102，规格：150 ml∶15 g)联合丙戊酸钠注射液[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20150064,批号：9J0421，规格：0.4 g/支]治疗。丙戊酸钠首剂10 mg/kg，5 min内静脉注射，再以0.5～1 mg·(kg/h)速度持续静滴；左乙拉西坦1～3 g/d，经鼻饲管注入给药，患者苏醒后改为口服维持治疗。对照组：予以丙戊酸钠治疗，给药方法及剂量同观察组。

1.3 疗效评定

应用脑电图仪对患者进行持续监测。① 显效：治疗1 h内手、眼、肢体痉挛等症状消失，发作完全控制，脑电图提示痫样放电完全消失。② 有效：治疗1 h内症状明显改善，脑电图提示痫样放电减少>50%。③ 较差：治疗1 h内脑电图提示痫样放电减少≤50%或加重。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100。

1.4 观察指标

① 比较两组总有效率。② 比较两组SE控制时间、起效时间、苏醒时间。③ 比较两组治疗前、治疗3天后化学比色法检测的氧化应激因子水平：丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、过氧化氢酶(catalase，CAT)。④ 比较两组治疗前、治疗3天后酶联免疫吸附法检测的髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

观察组总有效率(94.12%)高于对照组(73.53%,P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较 n=34

2.2 SE控制时间、起效时间、苏醒时间

观察组SE控制时间、起效时间、苏醒时间短于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 比较两组SE控制时间、起效时间、苏醒时间

2.3 氧化应激因子

观察组治疗3天后MDA、MPO低于对照组，SOD、CAT高于对照组(P<0.05),见表3。

表3 比较两组氧化应激因子水平

2.4 MBP、BDNF水平

治疗前两组MBP、BDNF水平比较无统计学差异(P>0.05)；观察组治疗3天后MBP低于对照组，BDNF高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 比较两组MBP、BDNF水平

3 讨论

目前已明确SE发病除存在脑神经异常放电外，还存在有氧化应激造成的脑神经细胞损伤，其可加重患者症状，因此治疗SE不仅应重视脑神经异常放电控制，亦应注重脑神经保护。丙戊酸钠可通过抑制电压敏感性代谢酶及离子通道发挥抗癫痫作用，且能通过增加中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质γ-氨基丁酸含量，而增强对神经元电活动抑制。同时动物实验表明，丙戊酸钠可改善惊厥性癫痫大鼠认知功能，抑制海马区神经元高压电活动[3]。但临床实践及吴勇等[4]研究指出，单一依赖丙戊酸治疗SE疗效欠佳。左乙拉西坦是拥有独特药理机制的新一代抗癫痫药，主要作用靶点为中枢神经突触囊泡蛋白2A，能有效抑制癫痫放电过程。靳洪波[5]通过建立动物模型发现，左乙拉西坦对SE大鼠具有脑保护作用。邹艳红等[6]亦进行了相似的实验，发现左乙拉西坦具有增强幼鼠学习记忆能力作用，且其能阻断神经元突触前神经递质释放，增强抑制中枢放电作用。Misra等[7]以左乙拉西坦联合丙戊酸治疗癫痫，发现患者脑电图异常得到改善。与其不同的是，本研究对两者联合起效时间等进行观察，结果显示，观察组总有效率(94.12%)高于对照组(73.53%)，SE控制时间、起效时间、苏醒时间短于对照组(P<0.05)，说明左乙拉西坦与丙戊酸钠联合治疗SE，可有效抑制癫痫，促进患者恢复，有较好的疗效。脑电图是目前唯一可实时监测脑功能变化的手段，对诊断疾病与鉴别疾病具有重要作用，本研究根据脑电图变化评估疗效，可靠性较高。

氧化应激是SE病理表现之一[8]。MDA是脂质过氧化过程产物之一，能反映机体氧化损伤程度[9]；MPO能形成具有氧化能力自由基，参与机体氧化应激反应；SOD、CAT可反映机体抗氧化、清除活性因子能力[10]。本研究在以上研究基础上发现，观察组治疗3天后MDA、MPO低于对照组，SOD、CAT高于对照组(P<0.05)，说明左乙拉西坦联合丙戊酸钠能改善SE患者氧化应激状态，保护脑神经细胞。此外，MBP是具有神经组织特异性的蛋白质，正常状态下血液中含量微小，当中枢神经系统遭到损害时，其能透过血脑屏障进入血液，故能反应脑神经损害程度；BDNF能预防神经元受损，对神经元存活具有重要作用。观察组治疗3天后MBP低于对照组，BDNF高于对照组(P<0.05)，说明左乙拉西坦与丙戊酸钠联合应用能改善SE患者神经功能。

综上所述，左乙拉西坦与丙戊酸钠联合治疗SE，可有效抑制癫痫，改善氧化应激状态，保护神经功能，促进患者恢复，有较好的疗效。