艾滋病合并结核病的治疗进展

魏华英 杨洋 曾静 仵永枫 画伟 郭彩萍 张玉林

[摘要] 结核病（TB）是人类免疫缺陷病毒感染者中常见的主要机会性感染和死亡的主要原因之一。艾滋病（AIDS）合并结核病患者的治疗也因抗逆转录病毒治疗药物和抗结核药物可能有相似的代谢和消除途径而复杂化，因此合并感染者的治疗药物选择至关重要，本文将简述AIDS合并TB患者治疗方案进展及药物相互作用与药物肝毒性。

[关键词] 艾滋病;结核病;肝毒性;药物相互作用

[中图分类号] R512.91          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（c）-0037-03

Advances in the treatment of AIDS complicated with tuberculosis

WEI Huaying   YANG Yang   ZENG Jing   WU Yongfeng   HUA Wei   GUO Caiping   ZHANG Yulin▲

Department of Infectious Center， Beijing Youan Hospital， Capital Medical University， Beijing   100069， China

[Abstract] Tuberculosis （TB） is one of the leading opportunistic infections and causes of death among people infected with the human immunodeficiency virus. The treatment of AIDS patients with tuberculosis （AIDS） is complicated by the fact that antiretroviral （ART） drugs and anti-TB drugs may have similar metabolic and elimination pathways. Therefore， the choice of treatment drugs for coinfected persons is very important. This article will briefly describe the progress of treatment regimens， drug interactions and drug hepatotoxicity in AIDS patients with TB.

[Key words] AIDS; Tuberculosis; Hepatotoxicity; Drug-drug interactions

結核病（TB）是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中最常见的机会性感染之一。2018年，HIV感染者中约25.1万人死于结核病，约占所有HIV死亡人数的1/3。全球数据表明[1]，HIV感染者患活动性结核病的可能性大约是未感染者的20倍，因此合并感染者的治疗更应得到重视。HIV感染者中结核病的治疗原则与HIV未感染者相同，只是在抗结核药物使用上应注意与抗病毒药物之间的相互作用及配伍禁忌。

1 潜伏性结核感染（LTBI）的治疗

推荐HIV感染（包括孕妇）合并LTBI者进行结核病预防性治疗和尽早接受抗逆转录病毒治疗（ART）方案，HIV感染者若与活动性结核病患者有过密切接触，则不论其结核菌素皮肤试验和γ干扰素体外释放试验检测结果如何，均需进行结核病预防治疗[2]，我国建议使用异烟肼预防性治疗（IPT）方案：即使用异烟肼治疗9个月。也可使用利福平（联用或不联用利福布汀）治疗4个月，或口服利福喷丁加异烟肼3个月[2]。最新研究显示，利福喷丁加异烟肼（1次/周，口服）治疗3个月与IPT（1次/d，口服）治疗9个月比较，疗效相似且肝毒性风险更低[3]，世界卫生组织（WHO）最新指南对该2种方案均为强烈建议使用[1]。

应注意使用异烟肼时不宜同时使用司他夫定，因为司他夫定具有神经毒性，两者合用会使毒性增加，可改用另一种抗逆转录病毒药物，如替诺福韦或齐多夫定[4]，可同时补充服用维生素B6，以预防神经病变。在HIV感染患者中，同时给予IPT和奈韦拉平与肝毒性显著相关。对行IPT的患者，若同时使用奈韦拉平，应进行肝酶的警惕监测[5]。

2 活动性结核病的治疗

对于所有合并结核病的HIV感染者均应在抗结核治疗后尽早接受ART。研究表明[6]，ART与抗结核治疗同时进行可显著降低短期和长期死亡风险。

我国推荐使用异烟肼+利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+吡嗪酰胺此四联疗法进行2个月的强化期治疗，然后使用异烟肼+利福平（或利福布汀）进行4个月的巩固期治疗[7]。

有研究显示含氟喹诺酮类药物的方案比上述标准方案更有效[8]，但2017年WHO DS-TB治疗指南不建议使用4个月的含氟喹诺酮类药物的方案。最新研究显示，高剂量的利福平或吡嗪酰胺可能有更好疗效但仍需更多研究证实[9]。

3 耐药结核病的治疗

相比于未感染HIV的患者，HIV合并结合分枝杆菌感染者中对利福平的耐药性更为常见，除利福布汀外，利福霉素类几乎不用于耐药结核病的治疗。贝达喹啉与德拉马尼可考虑用于艾滋病毒患者[10]，在一项关于药物相互作用的研究中显示，将德拉马尼与替诺福韦、依非韦伦和洛匹那韦/利托那韦合用时无需调整剂量[11]。需要在全程督导下的化学治疗模式（DOT）的前提下[10，12]，基于药敏试验、药物可及性及以往治疗方案慎重选择药物。

4 抗病毒药与抗结核药物之间的相互作用

抗病毒药和抗结核药物之间的相互作用十分常见，其机制主要是诱导或抑制肝脏内的代谢酶家族：细胞色素P450（CYP450），其中亚型CYP3A4尤其重要，因为它是蛋白酶抑制剂（PI）和非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）代谢的主要酶。CYP3A4最有效的诱导剂是利福霉素类，其中利福平是目前已知的最有效的诱导剂[13]，利福平还诱导其他细胞色素如CYP2C19和CYP2D6，增加药物转运蛋白P糖蛋白的活性，促进PI的吸收、分布和消除[14]。与利福平不同，利福布汀是CYP3A4酶的底物[15]，因此CYP3A4抑制剂会增加利福布汀的浓度，因此当与PI联合使用时，利福布汀及其代谢物的血浆浓度可能增加并引起毒性[16]。在发达国家，利福布汀已广泛应用于HIV阴性患者的结核病的治疗[17]，它可以替代利福平以避免药物相互作用。然而，在HIV感染者中缺乏关于利福布汀的长期数据，加之利福布汀价格昂贵，资源匮乏地区不易获得，因此仍需进一步研究。

4.1 利福霉素类和NNRTI

在一项针对1283例使用包含利福平的抗结核治疗方案并开始ART的患者（其中209例服用奈韦拉平，1074例服用依非韦伦）的大型研究中，奈韦拉平组的病毒学失败率几乎是服用依非韦伦组的3倍[18]。到目前为止的数据表明，如果利福平和NNRTI合用，依非韦伦是首选，但利福平与依非韦伦合用的合适剂量尚未达成一致。研究发现，使用利福平时，依非韦伦的水平降低了20%～30%，目前研究结果显示将依非韦伦的剂量从600 mg增加到800 mg是有效和安全的[19]。根据现有数据，标准剂量的依非韦伦可用于体重为60 kg的患者，对于体重>60 kg的患者，可考虑将每日剂量增加至800 mg[20]，可以在启动依非韦伦2周后通过药物水平监测来检查剂量是否足够。

4.2 利福霉素类与PI

PI往往不与利福平联合使用，因此ART方案应尽可能修改为含依非韦伦的方案或用利福布汀代替利福平。利福布汀诱导PI的代谢，但利托那韦的抑制作用抵消了这种诱导，同时也抑制了利福布汀的代谢。因此，利托那韦强化的PI的剂量保持不变，但是利福布汀的剂量应该减少到150 mg，3次/周，该方案尚无临床结果数据，若采用该方案应该监测PI的药物水平。

4.3 利福霉素类与NRTI

NRTI与利福平的药代动力学相互作用没有显著的临床影响，但在研究中已被证明在病毒学上不如含有NNRTI的ART[21]。

4.4 利福霉素类与整合酶抑制剂

拉替拉韦通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸化代谢，利福平是该酶的诱导剂，可降低拉替拉韦的药物水平。药代动力学数据表明，当拉替拉韦的剂量是利福平的2倍时，它的抗病毒活性可以维持。根据迄今的数据，可以使用正常剂量的拉替拉韦和利福平[22]。埃替拉韦由CYP3A4代谢，不能与利福平同时服用。

4.5 利福霉素类与ccr5拮抗剂或融合抑制剂（恩福韦肽）

马拉韦罗是由CYP3A4代谢的，当利福平给药时，马拉韦罗的剂量应加倍至600 mg，2次/d[23]。理论上，马拉韦罗可按标准剂量与利福布汀合用。利福霉素和恩福韦肽之间没有显著的相互作用[24]。

艾滋病合并结核病有时可采用非利福霉素治疗，但这些治疗效果较差，复发率高，在此不再赘述。

5 ART与抗结核治疗药物的肝毒性

据报道，与ART相关的严重药物性肝损伤的发病率为10%，危及生命的事件的发生率为2.6次/100人年[25]。我国抗结核药物性肝损伤的发生率为9.5%～10.6%[26]。研究显示，人群中因异烟肼引起的肝毒性随年龄增长而增加，且更有可能与大量摄入酒精、丙型肝炎合并感染以及服用利福平有关。一旦发生急性药物性肝损伤，应立即停用所有可能具有肝毒性的药物，并行甲型、乙型和丙型肝炎的血清學检查及其他肝毒素的测定（包括酒精）及保肝治疗。如果肝损伤的恢复时间较长，则需要使用两种或两种以上不存在明显的肝毒性的抗结核药物治疗结核病，如乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星或卡那霉素、卷曲霉素或氟喹诺酮，一旦谷草转氨酶下降到正常上限的2倍以下，症状明显改善，就可以重新开始一线结核病药物治疗。若无法使用一线药物，则应该使用替代的结核病治疗方案。重新引入抗病毒药物必须采用肝毒性较小的完整的治疗方案，因为逐一引入药物可能导致病毒学上的失败[27]。

6 小结

HIV感染为结核病的防控与治疗带来巨大的威胁，虽然已有初步的治疗方案，但药物之间的相互作用、药物产生的副作用、耐药菌株的出现及新型抗结核药的开发不足、合并感染者的治疗仍需进一步探索，可考虑加强潜伏性结核感染的防治，以进一步控制结核病的发展。

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（收稿日期：2020-02-05）