子痫前期患者分娩前后血清中血管紧张素原水平变化及意义

李静 左金玲 张晓欲 王春爽 陈宝丽 易建平

[摘要] 目的 觀察子痫前期患者分娩前后血清中血管紧张素原（AGT）水平变化及意义。 方法 选取2018年3月—2019年1月于河北省唐山市妇幼保健院（以下简称“我院”）产科住院择期剖宫产的子痫前期患者95例为病例组，随机选取同期于我院产科住院无指征要求剖宫产的正常孕晚期妇女60例为对照组，采用酶联免疫吸附法检测两组分娩前和分娩后72 h血清AGT水平。 结果 两组年龄、孕龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。病例组体重指数、收缩压、舒张压高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。病例组分娩前血清AGT水平高于分娩后及对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。病例组血清AGT水平异常的比例高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。病例组发生AGT水平异常的危险性是对照组的35.538倍，95%CI为14.422～100.235。 结论 子痫前期患者分娩前血清AGT水平显著增加，分娩后迅速下降，AGT在子痫前期发病中起重要作用。

[关键词] 妊娠期并发症;子痫前期;血管紧张素原;妊娠期高血压疾病

[中图分类号] R714.24          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（c）-0108-04

Changes and significance of serum angiotensinogen levels in patients with preeclampsia before and after delivery

LI Jing   ZUO Jinling   ZHANG Xiaoyu   WANG Chunshuang   CHEN Baoli   YI Jianping

Department of Obstetrics， Maternal and Child Health Hospital of Tangshan City， Hebei Province， Tangshan   063000， China

[Abstract] Objective To observe changes and significance of serum angiotensinogen （AGT） levels in patients with preeclampsia before and after delivery. Methods Ninety-five preeclampsia patients hospitalized in Obstetrics Department of Tangshan Maternal and Child Health Hospital in Hebei Province （hereinafter referred to as “our hospital”） from March 2018 to January 2019 were selected as case group. Sixty cases of normal late pregnancy women hospitalized in Obstetrics Department of our hospital at the same time without indications for cesarean section were randomly selected as control group. The serum AGT levels between two groups were detected by enzyme linked immunosor-bent assay before and 72 h after delivery. Results There were no significant differences in age and gestational age between two groups （P > 0.05）. The body mass index， systolic blood pressure and diastolic blood pressure in case group were higher than those in control group （P < 0.05）. The serum AGT level of case group before delivery was higher than that after delivery and control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The proportion of abnormal serum AGT level in case group was higher than that in control group （P < 0.05）. The risk of abnormal AGT level in case group was 35.538 times the control group， and 95%CI was 14.422-100.235. Conclusion The level of serum AGT in patients with preeclampsia increased singnificantly， fell rapidly to normal standard after childbirth， AGT maybe plays an important role in the preeclampsia.

[Key words] Pregnancy complication; Preeclampsia; Angiotensinogen; Hypertensive disorder complicating pregnancy

子痫前期是在妊娠20周以后出现的特发性高血压综合征，属妊娠期高血压疾病中最严重的一种，若治疗不彻底、复查不规范可能在产后遗留长期慢性高血压，危害性极大[1-2]。该病临床表现为母亲高血压、蛋白尿、水肿[3]，重者可出现抽搐、昏迷，甚至导致母婴死亡。子痫前期的病因及发病机制尚未阐明。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）调节机体血压、血管张力、电解质平衡和体液平衡，子痫前期患者肾素-血管紧张素轴受损影响血管抗性和血压。血管紧张素原（AGT）是RAS的组成部分，在RAS中占举足轻重的地位，它由肝脏分泌，在肾脏近端小管上皮细胞中进行合成，是肾素作用的唯一底物，是血管紧张素Ⅱ受体唯一的前身物质，是血管紧张素肽类的细胞外储备，其水平变化可限制血管紧张素Ⅱ受体的转化速度[4]。本研究旨在探讨子痫前期患者分娩前后血清中AGT水平的变化及意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照人民卫生出版社《妇产科学》（第9版）[5]子痫前期诊断标准选取2018年3月—2019年1月于河北省唐山市妇幼保健院（以下简称“我院”）产科住院择期剖宫产的子痫前期患者95例为病例组，选取同期于我院产科住院无指征要求剖宫产的正常孕晚期妇女60名为对照组。两组人群均系本地区汉族人群、单胎妊娠、无血缘关系、无异族通婚史，均经过知情同意;排除慢性高血压合并妊娠、慢性高血压合并子痫前期及其他产科并发症;无其他内、外科相关疾病;无吸烟、酗酒或滥用药物病史。本研究经我院医学伦理委员会通过。

1.2 研究方法

1.2.1 血标本采集  所有研究对象均于术日清晨无宫缩状态下及分娩后72 h采清晨空腹静脉血3 mL，加分离胶/促凝剂抗凝，3000 r/min低速离心机离心10 min，取上层血清置EP管中-20℃保存，备AGT水平的检测。

1.2.2 血清AGT水平检测  采用酶联免疫吸附试验法检测血清中AGT水平，操作程序严格按照说明书进行。

1.2.3 主要仪器与试剂  高速低温离心机（UNIVERSAL 16R，德国）;酶标仪（Stat Fax-2100，美国）;AGT血浆水平测定试剂盒（上海永叶生物科技有限公司）。

1.2.4 血清AGT水平异常定义  以对照组分娩前血清AGT平均值作为正常水平，将高于此标准视为异常。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

两组年龄、孕龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。病例组体重指数、收缩压、舒张压高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组分娩前后血清AGT水平比较

病例组分娩前血清AGT水平高于分娩后及对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 子痫前期与血清AGT水平异常的关系

病例组血清AGT水平异常的比例高于对照组，差异有统计学意义（χ2 = 86.526，P < 0.001）。病例组发生AGT水平异常的危险性是对照组的35.538倍。见表3。

3 讨论

子痫前期属妊娠期高血压疾病，是妊娠期特有的疾病，至今仍是孕产妇和围生儿病率和死亡率的主要原因之一，而治疗子痫前期的重要手段就是及时结束妊娠和清除胎盘，子痫前期病情得到缓解[6]。其病因及发病机制至今尚未完全阐明，可能是由子宫胎盘缺血缺氧造成的[7]，认为滋养细胞侵袭不足和胎盘缺血/再灌注损伤是子痫前期的“病因”[8]，这一学说与子痫前期的早期发病（<34周）关系更大，而晚期子痫前期胎盘发育不良的证据要少得多，而与母体的构成因素或对血管损伤的易感性更相关，本实验中选取的所有研究对象平均孕龄>34周。有研究发现，胎盘缺血缺氧与子宫胎盘血管床发育受阻有关[9]，其受损后子宫胎盘血流的血管收缩和舒张因子失衡，从而释放细胞活性因子进入母体血液循环[10]，导致弥漫的血管内皮细胞损伤，进而发展为妊娠期高血压疾病，严重者导致包括肾脏在内的全身多脏器功能受损[11]。

RAS是体内调节血压、水电解质平衡的关键系统，而AGT在维持RAS中发挥关键作用，在RAS中，肾素可以裂解AGT产生血管紧张素Ⅰ，是RAS级联中的限速因子[12]。然后血管紧张素转换酶将血管紧张素Ⅰ裂解产生效应分子血管紧张素Ⅱ，最终影响血管平滑肌细胞和肾上腺的功能[13]。正常妊娠期间随着母体血容量增加，血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平升高。这是由于孕期雌激素水平增加促进了RAS成分的增加，介导细胞外和血容量的扩张，这是正常妊娠适应机制的典型特征。另外RAS的所有组件在子宫胎盘，因为之前的研究已经证实，肾素基因的表达在人类胎盘、绒毛和子宫，与非妊娠组比较，正常妊娠组肾小球滤过率、血浆肾素和血浆醛固酮水平较高[14-15]。本研究中对照组内分娩前后血清AGT水平无明显变化，说明机体在正常情况下，AGT的平衡可以使RAS维持在较稳定的范围内，孕妇发生妊娠期高血压疾病的概率较低。有学者发现，RAS的成员广泛存在于子宮胎盘中，血管紧张素Ⅱ通过与两种主要受体Ⅰ型和Ⅱ型血管紧张素受体结合，发挥其病理生理作用，胎盘滋养细胞富含血管紧张素Ⅰ受体，因此对血管紧张素Ⅱ水平的变化是敏感的。此外，也有研究表明，血管紧张素Ⅱ和醛固酮在胎盘发育和胎儿灌注中起着重要作用[16-17]。胎盘中血管紧张素原mRNA于妊娠第6周开始表达并贯穿整个妊娠期。本研究中分娩前病例组AGT水平明显高于对照组，说明机体AGT失衡在子痫前期发生过程中起到了一定的作用。因此，子宫及胎盘局部RAS可以调控子宫胎盘血管系统，其表达异常可能在子痫前期的发病中起关键作用。

Kurlak等[18]研究发现，外周血循环及局部组织中AGT水平的细微变化会灵敏地引起血管紧张素Ⅱ受体的变化，而血管紧张素Ⅱ受体具有较强的缩血管作用，并能调节水盐代谢，使血压升高。只要RAS的刺激和其成分水平的增加在正常妊娠期间调节生理性高血容量，就可以在患有子痫前期的妇女中发现RAS活性降低导致血管阻力。AGT是血管紧张素肽的前体，尤其血管紧张素Ⅱ是血管重构的关键[19]。Delforce等[20]认为，人类胎盘RAS对氧敏感，一旦发生子痫前期循环RAS的下调相反，绒毛膜绒毛中血管紧张素Ⅱ水平、AGT和血管紧张素Ⅰ受体mRNA水平升高，血管紧张素Ⅱ升高可导致绒毛膜绒毛内血管收缩效应，从而可能降低母胎间氧气和营养物质的交换，参与子痫前期病理生理学变化。

本研究结果显示，子痫前期组分娩前血清AGT水平明显高于对照组，且经过计算危险度后发现病例组AGT水平异常的比例高于对照组，子痫前期组发生AGT水平异常的危险性是对照组的35.538倍。提示血清中AGT水平的高低对RAS系统的活性有影响。高水平的血清AGT生成高剂量的血管紧张素Ⅱ受体，使血管收缩、水钠潴留，又可作用于胎盘血管，通过调节影响胎盘血管收缩、舒张因子的分泌来影响血管舒缩平衡。国外学者对胎盘RAS的mRNA的研究中发现，在妊娠晚期发生子痫前期的病例胎盘组织中AGT mRNA的表达较正常妊娠妇女明显增加，呈高水平表达[21]。有研究表明，体内高水平的血管紧张素Ⅱ受体导致胎盘血流阻力增加，进而减少子宫胎盘血流灌注，胎盘血流灌注减少，胎儿從母体获得营养物质就少，这有可能与子痫前期患者胎儿常出现生长发育受限有关，甚至影响新生儿远期生长发育的各项指标[22-23]。

本研究结果显示，病例组外周血中升高的AGT水平在分娩后72 h迅速回落至近似正常产妇产后水平，而对照组血清AGT水平在分娩前后变化无统计学意义。基于上述结果可以认为，母体血循环中增高的AGT在分娩后由于失去了来源可能迅速下降，这说明AGT产生的主要来源可能为胎儿和胎盘，其基因表达异常可能参与了子痫前期的发病过程。AGT可能在不同地域、种族内存在差异，在突尼斯、非洲裔美国人中，AGT不同基因型在子痫前期组中的发生率低于对照组[24-25]。在本研究中选取的均为同一地区内汉族人群，病例组分娩前血浆AGT水平明显高于对照组，说明种族、地域因素也有影响，因此可以具有一定代表性。

子痫前期患者胎盘组织高表达的AGT升高了循环血中AGT水平，使胎盘局部血管紧张素Ⅱ受体的表达异于正常，进而影响胎盘血管内皮细胞的分化，使血管平滑肌细胞异常增殖迁移，导致胎盘血管网形成不良和动脉粥样硬化的发生，最终导致胎盘血流灌注减少，这有可能与子痫前期患者常出现胎盘多发梗死灶有关[26]。国外学者的研究认为，与年龄在34岁以下的妇女比较，35岁以上的孕妇患子痫前期的风险更高[27]，尽管在研究中有极少数参与者属于这个年龄阶段，但是平均年龄在病例组和对照组的比较差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究结果显示，子痫前期病例组中血清AGT高表达与胎盘组织高表达的AGT升高了循环血中AGT水平，进而影响胎盘滋养细胞和血管内皮细胞的调节功能有关，说明AGT在子痫前期发病中起到重要作用，血清AGT的测定可作为预测妊娠个体子痫前期发生的一种有用的生物标志物。子痫前期的病因有可能与胎盘局部AGT表达异常，可多途径影响胎盘血流灌注，使胎儿宫内环境恶化、生长发育受限;亦可影响胎盘内分泌功能，分泌异常血管活性物质升高血压，诱发子痫前期的发生，但其如何影响胎盘绒毛、微血管及滋养细胞的变化及具体的调节机制仍不明确，有待日后进一步研究。这是一个单中心研究，样本量相对较小。为了确认目前的结果，还需要在多个中心进行更大样本量研究。另一方面，还需要对早发、晚发性子痫前期患者的AGT水平甚至肾素-血管紧张素系统基因多态性的研究[28]，以进一步阐明AGT、RAS与子痫前期发病的相关联系，目的是将其应用为预测、预防子痫前期的新方法。

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