不同降糖药物治疗老年糖尿病肾病的研究进展

马庆阳，周捷，张瑜

绵阳市中心医院药剂科，四川绵阳621000

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病微血管血管并发症之一，目前已成为终末期肾脏病的第2 位原因。DN 病理表现为肾小球肥大，肾小球基底膜厚度及细胞外基质积累[1]。其起病比较隐匿性，在进入大量蛋白尿期后，轻则出现泡沫尿和水肿等症状，重则引发肾功能不全和高血压并发症，甚者造成肾衰竭，严重威胁患者生活和生存质量。对糖尿病患者而言，血糖的严格控制是减少DN发生的关键[2]。临床上根据患者病情可采用不同的降糖药物，对预防和延迟DN 的发生和发展起到关键作用，对提高生活质量及生存质量有重要的意义。与其他原发性肾脏病相比，DN 的治疗难度更大，因此DN 存在更高的致死和致残率[3]。目前，对于DN 的发病机制尚不明确，国内外研究[4-5]多认为由遗传、肾脏血流动力学异常、高血压和血糖升高导致的代谢功能紊乱以及血管活性物质异常等多种影响因素共同参与所导致。因此，对糖尿病肾病应早发现和早治疗，才能降低风险。目前，由于血尿素氮和肌酐对检测早期DN 的敏感度不高，确诊率较低，误诊及漏诊率较高，往往耽误患者的最佳治疗时机[6]。本研究主要探讨不同降糖药物治疗老年DN 的研究进展，具有一定的临床应用价值。

1 二甲双胍

二甲双胍作为治疗2 型糖尿病的药物的常规药物，其通过肝脏内葡萄糖的输出和生产进行抑制，增加体内组织对葡萄糖的利用率及运转能力，葡萄糖无氧酵解能力提高，抑制糖原异生的效果，增加胰岛素敏感性[7]。另外，二甲双胍还改善岛素抵抗，达到降糖作用[8]。杨明明等[9]选取120 例早期2 型老年DN 患者为研究对象，对照组60 例患者采用胰岛素治疗方案，观察组60 例患者在与对照组相同治疗的基础上加用二甲双胍治疗，对2 组患者干预前后的血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素水平、血肌酐、尿白蛋白与肌酐比值进行比较。结果显示，120 例患者的血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素水平都显著下降，但2 组上述指标之间的差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，在血肌酐、尿白蛋白与肌酐比值上，观察组明显低于对照组（＜0.05）。本前瞻性研究结果可证实采用二甲双胍可以帮助改善患者的糖代谢和胰岛素抵抗，减轻蛋白尿，改善肾功能。

2 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）激动药的代表药物，以及PPAR-γ脂肪生成和脂肪组织发育的关键调控因子，在肾脏中表达，可以增加胰岛素敏感性，对细胞周期以及细胞分化进行调节[10]。相关研究[11]表明，噻唑烷二酮类可减轻患者的炎性反应，并保护肾脏内皮细胞，使系膜细胞增殖、细胞外基质沉积及尿蛋白排泄减少，抑制DN 发生进展。噻唑烷二酮类是上世纪80年代规模化生产的高敏感性胰岛素药物，作用机制是通过高度选择性结合高激活的受体家族当中的PPAR-γ来发挥药理学活性[12]。另外，噻唑烷二酮类药物调节血糖机制主要有2 个。第一，通过和PPAR-γ的配基结合区进行结合以后激活PPAR-γ，并且和维甲类受体结合形成异二聚体，被TZD 激活并发生构型上变化的异二聚体进一步征集有关的蛋白辅助因子形成复合物，可以帮助促进核蛋白乙酰化，让核小体的构型更加活跃和开放[13]。其次，噻唑烷二酮类药物可对瘦素以及肿瘤坏死因子的表达进行抑制。肿瘤坏死因子可降低机体胰岛素受体酪氨酸激酶活性，抑制葡萄糖转运子2,4（GLUT2,4）表达，形成胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类药物抑制机体组织产生肿瘤坏死因子-α，促进骨骼肌中GLUT2,4 的表达，帮助提高机体的胰岛素敏感性[14]。在人体当中，瘦素可以形成脂肪组织内胰岛素抵抗，减少脂肪的合成，加速脂肪分解能力，生成大量游离脂肪酸，引起肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类可激活过氧化物酶体增殖物受体（PPAR-），从而对脂肪生成及组织发育的产生调控因子，通过调节AMPK 的活性，进而使瘦素分泌量改变，促进脂肪酸的氧化，因此在二者的共同作用下能够降低糖处理效率[15-16]。周小仙[17]的一项研究选取202例老年DN 患者，101 例对照组患者采用替米沙坦治疗，101例观察组患者采用罗格列酮钠进行治疗，对2 组患者干预前后血糖和肾功能指标、临床效果以及不良反应进行评价。结果显示，干预后观察组空腹血糖、血肌酐、餐后2 h 血糖、尿素氮、尿蛋白排泄率、白蛋白、糖化血红蛋白以及血清胱抑素水平都明显低于对照组。在治疗总有效率上，观察组明显高于对照组（＜0.05）；在不良反应发生率上，2组差异没有统计学意义（＞0.05）。综上，罗格列酮钠不仅可以提高患者的治疗效果，改善患者肾功能，不良反应发生率也明显降低，具有高安全性。

罗格列酮作为使用频率较高的噻唑烷二酮类药物，可以刺激过氧化物酶，调控降糖基因的表达，增强胰岛素敏感性，达到患者降低血糖的目的[18]。另外，罗格列酮可以对肾功能具有保护作用，增强胰岛素反应能力，改善内皮功能障碍，恢复血管张力，降低尿蛋白排出量，有效改善患者的生活质量。

3 磺脲类降糖药物

磺脲类降糖药物是由根据机体内葡萄糖水平高低，促进胰 细胞分泌胰岛素,达到拮抗激素胰高血糖素的分泌。磺脲类降糖药物还可抑制胃排空，增加饱腹感等作用。作为磺脲类药物的格列齐特或者格列喹酮等可运用于早期DN轻度肾功能不全者，但对于Scr＞130 mon/L 的明显肾功能不全者，口服降糖药物多不理想，因此需及时进行胰岛素治疗[19]。虽然胰岛素使用具有一定效果，但半衰期只有几分钟，效果不稳定，同时也存在过敏、体重增加及注射部位皮下脂肪萎缩等缺点，给患者造成不必要的痛苦。地特胰岛素作为目前常用的基础胰岛素类似物，在进入血液后可形成独特的双六聚体-白蛋白复合物，延长降糖的时间。

杨渝伟等[19]通过选择80 例老年DN 肾病患者，分为观察组（=40）和对照组（=40），对照组采用常规治疗方式，观察组采用格列喹酮进行治疗。结果发现，观察组糖化血红蛋白、血肌酐和尿微量清蛋白等指标均低于对照组。由此可知，利用格列喹酮等磺脲类降糖药物不但能产生较好的降糖效果，而且可对患者肾功能起到一定的保护作用，具有较高的安全性。

4 DPP 抑制药和GLP-1 类药物

DPP-4 抑制药和GLP-1 类药物都是具有肠促胰岛素的降糖药物。相关研究表明，肠促胰岛素除了具有控制血糖的功能，还可保护血管内皮细胞，减轻患者的氧化应激反应，控制炎性反应，减少尿蛋白，同时防止肾小球硬化，延缓DN 进展。DPP-4 抑制药通过增加内源性GLP-1 水平，发挥GLP-1 促进胰岛素分泌的作用，有效的降低肿瘤坏死因子-α的水平，起到抗炎和抗氧化的作用，减少肾小球硬化。DPP-4 抑制药主要是包括维格列汀、沙格列汀、西格列汀和利拉利汀；GLP-1 类药物有艾塞那肽和利拉鲁肽。

庞玉萍等[20]选用2 型老年DN 患者78 例作为研究对象，分为观察组（=39）和对照组（=39）。对照组患者采用门冬胰岛素联合重组甘精胰岛素进行治疗，观察组患者在与对照组相同治疗基础上加用维格列汀治疗。在治疗6个月以后，对2 组患者的治疗效果、不良反应以及治疗前后的相关指标进行评价。结果显示，治疗后，观察组的治疗总有效率（94.87%）明显高于对照组（74.36%）；治疗后，观察组餐后2 h 血糖以及空腹血糖明显低于对照组；治疗后联合组的糖化血红蛋白、 2-微球蛋白和胱抑素水平明显低于对照组；观察组患者干预后的生活质量综合评定问卷评分的各维度评分明显高于对照组（＜0.05）。在不良反应发生率上，观察组和对照组差异无统计学意义（＞0.05）。说明对DN 患者采用维格列汀可以明显降低患者的血糖，明显提高治疗疗效及生活质量，安全性高。维格列汀作为促胰岛素分泌剂，主要对胰岛素B 细胞发挥作用，调整胰岛素分泌功能，对血糖进行有效调节[21]。另外，该药物可以降低血液粘稠度，降低肾脏炎症反应，减轻肾脏损伤[22]。

莫泽纬等[23]的一项研究当中提到选取58 例早期老年DN 患者，对其中29 例患者采用二甲双胍联合格列美脲治疗，另外29 例患者采用二甲双胍联合艾塞那肽进行治疗，比较2 组患者的治疗24 周后的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、血脂、尿素、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值和血清转化生长因子-β1 等变化。结果显示，治疗24 周，2 组患者的空腹血糖、餐后2 血糖以及糖化血红蛋白均低于治疗前（＜0.05），组间比较差异没有统计学意义（＞0.05）。采用二甲双胍联合艾塞那肽治疗的患者尿白蛋白/肌酐比值、血清转化生长因子-β1 均低于采用二甲双胍联合格列美脲治疗的患者，说明采用艾塞那肽能通过降低患者的血糖，减少尿蛋白排泄及抗纤维化作用对肾脏进行保护。GLP-1 类由肠道L 细胞分泌的肠促胰素，通过与GLP-1 受体结合发挥作用。GLP-1 受体存在于胰腺，分布在近端肾小球和肾小管，胃肠道、心脏和脂肪组织。GLP-1 可以降低血糖、抗氧化应激以及抗纤维化作用，减少肾损伤[24]。

5 SGLT-2 抑制剂

SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白-2）抑制剂可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，从而降低血糖水平，作为新型降糖药物已被大量国内外学者认可并广泛运用于临床[25]。与常规降糖药物相比，SGLT-2 抑制剂不仅具有降糖作用，同时具有调节血脂，降低尿酸、尿蛋白及血压等，进而保护肾脏。目前对SGLT-2 抑制剂的作用机制还未完全阐明，但多认为其作用机制可能有：（1）高血糖、血脂紊乱、肾素-血管紧张素系统的激活；（2）炎性细胞浸润；（3）氧化应激有所影响，通过改善肾脏血流动力学，达到抗氧化、抗炎等，从而达到延缓DN 发生的目的[26]。

白田丽等[27]研究发现，在对62 例老年DN 患者进行研究时，将其分为采用常规使用降糖药物治疗的对照组（=31）和采用SGLT-2 抑制剂进行治疗的观察组（=31），结果显示观察组HbA1c、FBG和体重均低于对照组(＜0.05)。不良反应率差异无统计学意义 (＞0.05)。

6 小结

DN 临床症状主要表现为慢性高血糖和蛋白尿。因此，及时采取相应药物对DN 患者进行早干预，可有效改善患者的治疗效果，对控制血糖，减轻蛋白尿具有积极意义。目前，可以针对不同病情，选择合理的降糖药物。随着医疗技术的不断更新和不断发展，治疗DN 的降血糖药物也在不断更新，未来有希望从根本上改变疾病的治疗现状。