基于药典标准方法的医院药品遴选与精准药学服务

汪硕闻，范国荣

(上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080)

药典作为记载药品质量标准的法典，一直是各药品检验机构和药厂严格遵循的法定依据。然而，长期以来，药典与医院药学似乎并无密切的相关性，以至于许多医院药学工作者甚至忽略了药典的存在价值。但是，医院是最大的药品使用场所，药典是权威的药品法律典籍，两者之间实则有着密不可分的关系。2020年版《中国药典》的颁布进一步确定了药典作为药品质量标准的核心地位，因此，药典与医院药学的日常工作也变得密不可分。尤其在医院药品遴选与精准药学服务这两个方面，药典制定了非常重要的法律准则，是我们制定工作制度与行业标准的重要参考依据。因此，笔者从临床药学工作实践出发，结合药典通则具体内容，重点阐述如何利用药典通则标准，开展医院药品遴选与精准药学服务，从而为医院药学的工作提供借鉴，丰富医院药学服务的内涵。

1 药典概述

药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药品监督管理部门主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商编订。药品标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应、使用和监督管理部门共同遵循的法定依据。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度。三者的集中表现是保障药物在使用中的有效、安全、精准。

目前，国际上较为权威的药典有：《美国药典》(United States Pharmacopoeia，USP)、《英国药典》(British Pharmacopoeia，BP)、《日本药局方》(the Japanese Pharmacopoeia，JP)、《欧洲药典》(European Pharmacopoeia，EP)和《马丁代尔大药典》(Martindale the Extra Pharmacopoeia)。其中，USP由美国药典委员会编辑出版，于1820年出第一版，每年一版。并于1979年增加出版《国家处方集》(National Formulary，NF)[1]。BP诞生于1864年，是由英国药典委员会正式出版的英国官方医学标准集，每年8月出版新版本，并在次年1月1日起产生法律效力[2]。JP由日本药局方编辑委员会于1886年编纂，日本厚生劳动省颁布执行，目前最新版为JP 17[3]。欧洲药典委员会于1964年成立[4]，并于1977年出版第一版EP，目前已出版EP 10.4。《马丁代尔大药典》由英国大不列颠药物学会的药物科学部所属的药典出版社编辑出版的一部非法定药典[5]，从1883年第一版起，最新版为2009年的第36版。

我国真正意义上的药典始自1930年出版的《中华药典》。新中国成立后，1953年出版了第一版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)，共收载品种531种。至今已编订1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010、2015、2020年版，共11个版次[6]。2020年7月2日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委发布公告，正式颁布2020年版《中国药典》。2020年版《中国药典》共分为四部，一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品；四部收载通则，包括制剂通则、检验方法、指导原则、标准物质和试液试药相关通则、药用辅料等。2020年版《中国药典》对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。

2 药品遴选

根据《医疗机构药事管理规定》和《上海市医疗机构药事管理与药物治疗学委员会管理规定》中的相关要求：药事管理与药物治疗学委员会(简称药事会)是医疗机构药品遴选的决策和管理机构，所有涉及药品遴选事项均须经过药事会集体讨论通过。但是，面对日新月异的创新药物品种以及带量采购药品临床使用，药事会该如何实事求是、科学客观、公平公正地开展新药遴选相关工作，成为众多医疗机构面临的难点问题。既然药典是衡量和控制药品质量的法定“标尺”，则可通过以药典标准为通则要求，基于“药品综合评价”和“药品一致性评价”来为医疗机构的药品遴选工作提供相关科学依据。

2.1 药品综合评价

中国药品综合评价项目组根据我国国情，构建了可操作性的药品综合评价体系，并于2011年和2015年分别发布了《中国药品综合评价指南参考大纲》(第一版)和《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)。根据2015年《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)的要求，确定对于药品的综合评价，应从药物安全性、有效性、顺应性、经济性、药学特征、药品质量、信息服务、临床价值8个方面进行评价[7]。那么，医疗机构或相关部门如何结合药典的相关要求和技术准则，更为高效科学地开展药品综合评价，从而为药品遴选提供依据，值得我们深入探讨。

2.1.1药品综合评价的基本内容

2.1.1.1 药品安全性评价：是指药品的安全性信息[8]。包括药品的上市前及上市后安全性信息两部分。药品上市前的安全性信息包括药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性、不良反应等。药品上市后的安全性信息主要是指药品临床使用过程中出现的不良事件及不良反应、用药差错及事故和与同类药物的安全性比较。医疗机构对于药品安全性评价，主要是针对药品上市后不良反应以及相关用药差错的统计评价。

2.1.1.2 药品有效性评价：主要遵循循证医学方法，最终的评价成果汇总成卫生技术评估的有效性评价部分，作为制定药物政策、医疗保险政策、购入新药、药品选择、药品研发和上市的依据[9]。通过对文献数据库进行检索，将检索到的文献采用 PICOS 原则设计纳入/分类标准，并采用AGREEⅡ评价指南质量，采用AMSTRA标准评价SR/Meta分析的质量，按照Cochrane手册的要求评价随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究的质量。最后对纳入的卫生技术评估和循证指南进行描述性评价和分析药品的临床有效性。

2.1.1.3 体内药学特征评价：分为药物体内药代动力学评价、药物相互作用评价、生物利用度与生物等效性评价、剂型特征及临床意义、药品稳定性及贮藏条件要求，从这五大部分综合评价药物体内药学特征，从而为临床合理用药提供依据[10]。

2.1.1.4 药品质量评价：指对天然药物、生物制剂、靶向制剂、缓控释制剂等特殊品种和普通药品的原料、辅料、工艺、质量标准、给药装置、包装材料等项目，阐述相应的评价方法[11]。具体评价内容包括：药品质量标准的比较、质量抽检情况分析、上市后质量评价、原辅料与工艺的比较、相关认证证书与研究报告等。

2.1.1.5 药品顺应性评价：具体包括影响患者用药和医务人员给药的顺应性评价。评价影响患者用药顺应性的因素有：药物剂型、剂量单位、外观性状、疗程包装、用药方法的难易程度、用药疗程、药品价格、不良反应、起效快慢、药品说明书和其他限制条件及使用注意事项等项目内容[12]。评价影响医务人员给药顺应性的因素有：药品名称、药品疗效、给药间隔、用药禁忌、不良反应、个体差异、储存条件、药物相互作用和政府政策等。

2.1.1.6 药物经济学评价：是指通过制定选择标准和检索策略，全面系统地收集某一药物的经济性评价研究资料，并对所获得的资料进行分析，强调评价结果的质量和可借鉴性[13]。根据比较优势的经济学原则，对被评价药品的价格和治疗费用与同时期同类药品(临床治疗指南推荐药品、临床应用效果确切药品、临床使用数量最大或最广泛药品)进行价格和治疗费用对比分析。此外，还需考虑评价药品的医疗保险目录收录情况。

2.1.1.7 药物临床价值综合评价：指根据疾病的特点明确各类药物的治疗学地位(一线、二线，首选、次选，辅助治疗药物及各药物在疾病治疗中的治疗目的，是否有循证医学证据)，参考各治疗指南及检索循证医学证据，交叉对照各治疗指南中药物收录情况，制定评分标准，最终评价药物临床治疗价值[14]。药物临床价值综合评价一般应总结综合前面关于药物有效性和安全性的相关评价方法和内容，得出综合评价描述。

2.1.1.8 药品信息服务评价：包括法定的药品信息评价和非法定的药品信息评价。法定的药品信息包括药品说明书、药品标签和包装的信息[15]。非法定的药品信息包括厂商药品推广资料、厂商网站和药品广告的信息。结合法定的药品信息和非法定的药品信息，对该药品的“药品信息服务评价”的总体性进行小结。

2.1.2药典通则与药品综合评价

药品综合评价在许多领域都有广泛应用，且大多数都与药典有着密不可分的联系[16]。尤其，药品质量评价基本以药典要求为基准进行展开。例如，郭中平[17]就2005年版《中国药典》收载的血浆蛋白制品质量标准与EP 5.0和世界卫生组织规程(WHO TRS840 1994)相关标准的各自特点进行了比较分析。尤其针对生物制品的质量标准中，生产工艺和检测技术的差异进行了详细分析。认为我国血浆蛋白质品在工艺研究和质量优化能力方面有待提高，建议通过参照国外药典相关技术法规，逐步提高我国血浆蛋白质谱的质量标准。吴亚超等[18]对比分析了2010年版《中国药典》与EP 8.0、USP 37、JP 16中甘草的质量标准，并对含量、重金属、农药残留、赭曲霉素A等主要指标的限量标准进行了比较，了解2010年版《中国药典》中甘草的质量标准和其他3部药典的异同，使中药材质量标准向国际标准靠拢，以适应国际需求。丁跃辉等[19]采用回顾性分析方法，对比分析《中国药典》标准药物和非《中国药典》标准药物在医疗机构临床应用中的品规数、年消耗金额、年用药频次(DDDs)和日均费用(DDDc)4项药物利用指标的差异。结果表明，《中国药典》的药物利用研究指标在医院并不占主导地位，但其DDDc较低，提示应通过适宜政策逐步加强药典的权威性，以引导社会包括临床医生和患者对《中国药典》药物的选择。因此，药典作为药品标准、规格的法典，是开展药品综合评价的重要参考标准与评价依据。

2.2 药品一致性评价

目前，临床医疗使用的药品中95%为仿制药。仿制药的使用，一方面，保障药品安全战略，维护人民健康；另一方面，节约医药开支，减轻国家财政负担。因此，提高药品质量是做好仿制药的重中之重。2016年3月4日，《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》发布，从该文件“完善质量标准体系。健全以《中华人民共和国药典》为核心的国家药品标准体系，实施药品、医疗器械标准提高计划，推动基本药物、高风险药品、药用辅料、包装材料及基础性、通用性和高风险医疗器械的质量标准升级，完善中药、民族药的药材及药品生产技术规范和质量控制标准，提高标准的科学性、合理性及可操作性，强化标准的权威性和严肃性”的要求出发，切实做好提高仿制药质量的评价研究。国内要求药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由国家药品监督管理局另行公布。

2020年版《中国药典》明确规定了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，从受试者的纳入、排除的理由、应分析的参数及其接受限度、统计分析、残留效应、两阶段试验设计、数据提交等方面，制定了严格的操作步骤和相关规定，从而为药物体内生物等效性试验提供了法典标准。此外，2020年版《中国药典》还收载了与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，包括检查的一般内容和溶出曲线的相似性。尤其，对于基于生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)的生物豁免也提出相关的规定。贺美莲等[20]遵循药典中“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”，采用超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中盐酸氨溴索及其制剂的生物等效性评价。实验结果表明，受试制剂和参比制剂二者相对生物利用度为(102.3±14.8)%，血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t、AUC0-∞)和最大血药浓度(Cmax)的90%置信区间均在80.0%～125.0%范围内，两种制剂生物等效。

2.3 医院药品遴选

《上海市医疗机构药事管理与药物治疗学委员会管理规定》明确指出：“药事会是医疗机构药事管理政策和药品遴选等事项的决策和管理机构，所有涉及药事管理政策和药品遴选事项均须经过药事会集体讨论通过。”因此，药事会作为商讨药品遴选的主要职能机构，应结合药品质量和临床实际需求，进行药品遴选。临床科室根据实际诊疗需求提交新药申请表，药事会秘书处则基于药品综合评价和一致性评价，对遴选的药品质量进行科学评估。由秘书处评估后的新药目录，再递交至药事会进行讨论。从而层层把关，实现新药引进的全流程管理。

例如，本院建立富马酸比索洛尔片的溶出度测定方法，参照2020年版《中国药典》中《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》的“与生物等效性试验相关的体外溶出度检查”的相关要求绘制溶出曲线，评价国内两家仿制药与原研药体外溶出行为的一致性。实验结果表明，富马酸比索洛尔片国产仿制药A、B与原研药的体外溶出行为均不一致。因此，这两种国产仿制药均不能递交药事会进行新药遴选讨论[21]。

又如，本院采用非模型依赖法和威布尔模型法进行富马酸替诺福韦酯口服固体制剂的溶出行为研究，根据2020年版《中国药典》的相关要求对3种厂家生产的富马酸替诺福韦酯进行评价，为药事会的新药遴选评审提供科学依据[22]。

依据《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)，本院查阅与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗有关的药典、诊疗指南、药品说明书、临床研究文献及官方数据，对两种药品的安全性、有效性、体内药学特性、药品质量、顺应性及药物经济学等8个方面资料进行归纳总结和综合评价。结果表明，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均具有良好的临床应用价值。因此，两者均递交药事会进行商讨[23]。

因此，以药典通则法典为基准的药品综合评价和一致性评价，是医疗机构药事会在进行新药遴选时采取的行之有效且科学客观的评价手段，从而为临床用药的安全、有效、经济、适宜提供了科学依据。

3 精准药学服务

2011年11月，美国国家科学院、国家工程院、国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)、国家科学委员会共同提出“迈向精准医学”(toward precision medicine)的倡议，在传统临床症状、体征的基础上引入分子水平因素进行疾病分类。2015年1月，时任美国总统奥巴马提出了“精准医学计划”(precision medicine initiative)，以促进癌症、糖尿病等顽症临床治愈目标的实现，并为最终获取个人遗传基因信息、实现基因导向下的个体化健康管理提供依据[24]。因此，基于精准诊疗过程的精准药学服务，是指通过药物基因组学和治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)技术，分析药物基因多态性、测定体内药物暴露(通常为血药浓度)或者药物效应生物标志物，结合药物的有效性、安全性，根据临床诊断、药动学、药效学及遗传药理学特征，制订合适患者个体的用药方案，使患者的血药浓度处于最低有效浓度与最低中毒浓度范围内，保证药物暴露达到一个适宜的程度，从而有效地发挥药物的治疗作用，避免或减少毒副作用的临床药学服务。

在医疗机构中，实现个体化精准化的药学服务，需要个体化治疗药物监测技术的支持，需要构建临床药品不良反应主动监测平台。个体化治疗药物监测技术通过用药前药物基因检测为治疗药物的遴选提供依据，在用药中通过血药浓度监测技术优化不同给药方案，药品不良反应主动监测则在用药后评估药品不良反应的发生情况，反思用药的全过程。从而形成用药前—用药中—用药后全程化精准药学服务环路。

3.1 治疗药物监测

根据《治疗药物监测工作规范专家共识》(2019版)中的相关要求，医疗机构实施治疗药物监测的技术方法应涵盖药物体内分析技术、质量控制标准、临床干预方案三部分。药物体内分析技术应包括专属性(特异性)、灵敏度、准确度、重现性和稳定性等指标考察[25]。2020年版《中国药典》在“生物样品定量分析方法验证指导原则”中，详细规定了生物分析方法的主要特征包括选择性、定量下限、响应函数和校正范围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。因此，药典对于生物样品定量分析方法的建立与验证更为详细和完整，也更具可操作性。因此，目前医疗机构内，开展治疗药物监测的分析检测建立与方法学验证，大都以药典中所规定的要求为准。

例如，陈明等[26]通过建立高效液相色谱-串联质谱法测定喹硫平的血药浓度，所建立的分析方法通过系统的方法学验证，喹硫平的线性范围为32.8～5136 ng/ml，定量限为30 ng/ml(S/N>5)。喹硫平的相对回收率均大于85%，低、中、高QC样品的日内和日间相对标准偏差均小于15.0%。研究结果表明，该方法精密度高、准确性强，能快速、准确地测定人血浆中喹硫平浓度。建立的血药浓度检测方法为临床调整用药及中毒抢救提供指导，彰显了治疗药物监测在协助临床判断药物中毒程度与剂量方面的独特优势与作用。

范先煜等[27]基于LC-MS/MS技术同时测定人血浆中伊立替康及其主要代谢产物SN-38与SN-38G的浓度。采用电喷雾离子源，多反应监测模式(MRM)进行一/二级质谱分析。依据2020年版《中国药典》“生物样品定量分析方法验证指导原则”中的相关要求进行方法学考察。实验结果表明，伊立替康、SN-38、SN-38G分别在2.5～625 ng/ml、0.5～125 ng/ml、1.0～250 ng/ml范围内线性良好。日内与日间RSD均小于10%。各化合物的提取回收率均>74%，基质效应在97%～106%。该测定方法精密度和准确性好，灵敏度高，操作简便，能快速检测人血浆中伊立替康及其代谢产物SN-38、SN-38G的浓度，适用于对胃肠道肿瘤患者的治疗药物监测，从而协助临床调整方案以避免毒副反应的发生。

3.2 药品不良反应主动监测

世界卫生组织对药品不良反应的定义是：药品在预防、诊疗、治疗疾病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。2011年，原卫生部发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，其中第三条规定：“药品生产企业(包括进口药品的境外制药厂商)、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。”[28]因此，药品不良反应监测是保障公众安全用药的重要手段，更是医院药学重要的工作内容。

药品不良反应可源于药品有效成分本身，也可源于药用辅料，或生产过程中产生的杂质，以及贮存、运输和保管过程中不可预知的因素[29]。因此，药品不良反应是药品质量信息的重要反馈，通过药品不良反应监测可有针对性地提高产品质量。随着医疗技术的发展，2020年版《中国药典》对药品的相关指标标准以及使用安全性与有效性等方面的控制也更加严格，可以有效地减少临床相关不良反应的发生。

许多医院药师通过分析对比临床大数据，发现药典收载品种的临床不良反应低于非药典收载品种。例如，王梦雷等[30]通过大样本比较《中国药典》与我国其他质量标准收载品种的药品不良反应发生概率，运用药物流行病学方法分析2013～2015年江苏省药品不良反应监测网收集到的266 869例药品不良反应报告，分为中国药典组(ChPD组)和其他质量标准组(NChPD组)，结果证明ChPD组中新的、严重的以及中成药和中药注射剂严重的不良反应数目均低于NChPD组；ChPD组总体药品和中成药不良反应发生概率相对较低，安全性较高。探讨我国不同标准收载药品的安全性，为《中国药典》的完善及品种遴选提供依据。再如，丁跃辉等[31]采用回顾性分析方法，探讨某医疗机构2010年版《中国药典》质量标准药品和非药典质量标准药品与其不良反应的相关性分析。统计结果表明，国家应重视对药品质量标准的严格把控，从药品质量标准的角度降低不良反应发生率。医院对引进的药品要进行严格的论证，及时调整药品结构，优先考虑遴选《中国药典》药品，并在药品使用过程中积极鼓励、引导医师使用《中国药典》药品，从而降低不良反应发生率，保障公众用药的安全性。

4 总结与展望

药典是一个国家或地区记载药品标准、规格的法典，其最基本功能就是为药品的质量控制提供国家标准。然而，药典除了被检验机构、生产企业、研究部门和学术领域使用之外，作为药品终端使用部门的医疗机构，也应充分利用药典指导医院药学相关工作的开展。本文从医疗机构药品遴选中的药品综合评价和药品一致性评价，分别阐述了药典在其中不可比拟的作用。同时，基于药典指导原则中的相关技术准则指导开展精准药学服务，即治疗药物监测和药物不良反应监测，显示药典的重要作用。

总之，基于“药品质量”这一核心价值，药典可以在更多的领域发挥其引领价值。例如，USP除了收载药品质量标准之外，还具有技术功能，如建立和验证内部标准操作程序、流程和规范、加快新产品开发和批准程序等技术程序功能。此外，USP更具社会化功能，如对政府监管的有益补充，为政府监管提供了基础和支持；对生产商来说是一个质量品牌，为产品在用户和消费者心中建立信任和信心提供标识和证明等[32]。因此，《中国药典》需进一步建立并完善药典的功能，这需要国家相关部门的协调配合。目前，我国正在建立并逐步完善《国家基本药物目录》，讨论制订国家药物政策，增强药典的功能和作用恰逢其时。