维洛沙嗪的安全性及临床评价

周 磊，孙雪林

(北京医院药学部 国家老年医学研究中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童和青少年时期最常见的精神障碍之一，我国儿童ADHD总患病率为5.6%[1]。ADHD在临床上表现为与年龄不相符的注意力不集中、过度活跃或情绪易冲动、在家庭及学校中难与人相处等，这些症状通常会持续到成年[2]。不及时治疗ADHD可能会影响患儿及其家庭的生活质量，因此需要家长高度重视、患儿配合服药或康复治疗[3]。

目前ADHD临床指南推荐6岁以上的患儿可采用药物治疗结合循证训练、行为干预[4]。药物治疗包括使用中枢兴奋剂或非中枢兴奋剂药物。中枢兴奋剂治疗通常被用作一线治疗，起效快，能有效改善症状，但常见不良反应有失眠、厌食症、躁郁症、心血管异常、高血压或心律失常等，如果使用不当或不规范使用还易导致成瘾或依赖性，极少情况会导致急性精神病[5-6]。鉴于这些局限性，非中枢兴奋剂疗法可以缓解ADHD症状，并在出现症状、体征或疗效不佳时更好地控制症状，从而弥补仅使用中枢兴奋剂疗法的缺陷[7]。

维洛沙嗪是十年来首个针对ADHD的非中枢兴奋剂，用于治疗6～17岁儿童的ADHD[8]，本文从药理作用、药动学、用法用量、安全性和药物相互作用等方面进行综述，为其在临床的安全应用提供参考。

1 药理作用

维洛沙嗪是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，对5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受体和去甲肾上腺素转运体(norepinephrine transporter，NET)具有活性[9]，但其治疗ADHD的作用机制尚不明确。心脏电生理研究证实，维洛沙嗪用量为最大推荐剂量的4.5倍时，健康志愿者的QT间期未延长、PR间期和QRS波群持续时间没有显著变化，且心血管事件(如血压升高或心率加快)的发病率较低[10]。

2 药动学

维洛沙嗪的剂量为100～400 mg/d、每日1次时，其药峰浓度(peak concentration，Cmax)和曲线下面积(area under curve，AUC)均与剂量呈正相关，且2天后达到稳定状态，未见累积。口服维洛沙嗪缓释胶囊的生物利用度约为88%，且受食物影响。有研究表明，同食高脂肪食物时会使维洛沙嗪的Cmax和AUC分别下降约9%和8%；将胶囊内容物洒在苹果酱上服用可使Cmax和AUC分别下降约10%和5%。口服维洛沙嗪200 mg后约5 h达到血药浓度峰值。在0.5～10 μg/ml的血药浓度范围内，维洛沙嗪与人血浆蛋白结合率为76%～82%。口服半衰期为7.02 h，主要经肾脏排泄，给药后24 h内原药经尿排除率约为90%[11]。

3 用法用量

维洛沙嗪缓释胶囊需口服，不可切、压碎或嚼服。将整个胶囊或胶囊内容物混合苹果酱服用时，需在2 h内全部服下，且不可咀嚼。

6～11岁儿童的推荐起始剂量为100 mg/d，每日1次；可每周增加100 mg，直至增至最大推荐日剂量400 mg，每日1次。12～17岁儿童的推荐起始剂量为200 mg/d，每日1次；可每周增加200 mg，直至增至最大推荐日剂量400 mg，每日1次。

对于重度肾损害患者，肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)时，建议起始剂量为100 mg/d，每日1次。可每周递增50～100 mg，最大推荐日剂量为200 mg，每日1次。轻至中度肾损害患者[eGFR为30～89 ml/(min·1.73 m2)]不建议调整剂量。

4 安全性

临床研究已证实，维洛沙嗪易使ADHD患者产生自杀意念和行为，出现失眠、易怒、嗜睡和疲劳等症状，还会导致心率加快和血压升高[12]。因此，用药过程中需时刻警惕，做好用药监护。尤其在使用维洛沙嗪治疗初期或增加治疗剂量前，均需要评估患者的心率和血压，筛查患者是否有个人或家庭自杀史、抑郁症、双相情感障碍。

维洛沙嗪可减轻6～17岁ADHD患者的症状[13]。临床试验结果表明，维洛沙嗪耐受性良好，最常见的不良反应是嗜睡、食欲下降和头痛[10-13]。因紧急治疗致不良事件而停用维洛沙嗪的概率很低(所有试验中<7%)，治疗期出现严重不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)的受试者不到2%，无死亡报告[12]。

有临床研究表明[11]，1019例ADHD患者给予100～400 mg/d维洛沙嗪治疗时，共有9例患者(0.9%)报告了自杀意念、行为或两者都有。其中，哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia-suicide severity rating scale，C-SSRS)的结果显示，8例患者出现自杀意念或行为。另有1例患者没有在C-SSRS中报告，但在临床试验期间出现了自杀行为。接受安慰剂治疗的463例患者中，有2例(0.4%)经 C-SSRS 评估出现了自杀意念。该试验中没有患者完全自杀。

维洛沙嗪治疗的患者发生失眠和易怒的概率较高。情绪低落、静坐不能、焦虑心境、恐慌症、冲动行为等症状均为出现自杀意念或行为的先兆，临床上应密切观察正在接受维洛沙嗪治疗的患者是否会出现此类症状，特别是在药物治疗的最初阶段和剂量变化时。如患者出现自杀意念或行为，应及时停药，并向医疗机构报告[14]。

维洛沙嗪会导致嗜睡和疲劳。在一项维洛沙嗪治疗儿童ADHD患者的临床试验中，治疗组16%出现嗜睡(包括嗜睡和镇静)，安慰剂组4%出现该症状；治疗组6%出现疲劳，安慰剂组只有2%[11]。

一项针对6～11岁ADHD患者的临床研究结果表明[15]，维洛沙嗪可能对患者的心率有影响。154例接受100 mg/d维洛沙嗪治疗的患者中，34例(22%)心率增加≥20次/分；159例接受安慰剂治疗的患者中，15例(9%)心率增加。268例接受200 mg/d维洛沙嗪治疗的患者中，84例(31%)心率增加；262例接受安慰剂治疗的患者中仅有39例(15%)发生此不良反应。100例接受400 mg/d维洛沙嗪治疗的患者中，28例(28%)心率增加；103例接受安慰剂治疗的患者中有24例(23%)也观察到心率增加。

一项针对12～17岁ADHD患者的临床研究结果表明[16]，99例接受200 mg/d维洛沙嗪治疗的患者中，22例(22%)心率增加≥20次/分；104例接受安慰剂治疗的患者中，15例(14%)心率增加。205例接受400 mg/d维洛沙嗪治疗的患者中，69例(34%)心率增加，52例(25%)舒张压升高≥15 mmHg；201例接受安慰剂治疗的患者中，35例(17%)心率增加，26例(13%)舒张压升高≥15 mmHg。

超剂量服用维洛沙嗪(800 mg)目前还未导致重大心血管事件，这表明维洛沙嗪在Ⅲ期临床试验中研究的拟治疗剂量具有一定的心血管安全性[10]。在Ⅲ期临床试验中评估维洛沙嗪最高剂量为6～11岁儿童400 mg/d、12～17岁青少年600 mg/d。该研究结果表明，相比于其他药物，使用维洛沙嗪可减少心血管风险担心，但仍不建议超说明书用药[15]。

5 药物相互作用

维洛沙嗪与单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)联合使用或停用MAOI后14天内使用维洛沙嗪，会增加患者高血压风险。因此，正在服用MAOI或停药未满14天的患者禁止服用维洛沙嗪。

维洛沙嗪的代谢主要依赖CYP2D6酶，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4酶也有部分参与。与相关酶抑制剂联合用药时，维洛沙嗪的药动学略有改变(AUC增加<35%)，在联用强CYP2D6抑制剂时改变更明显[11]。

维洛沙嗪是一种强CYP1A2抑制剂，与CYP1A2底物相关药物联用会显著增加CYP1A2底物的总暴露量，增加其不良反应风险，因此禁止CYP1A2底物相关药物与维洛沙嗪联用。不建议CYP1A2中度敏感的底物药物与维洛沙嗪联用，如果需要同时给药，需适当减少剂量。

6 妊娠与哺乳

由于孕妇身体状态的特殊性，大多数药物会影响孕妇的正常怀孕和胎儿的健康。孕妇服用维洛沙嗪的现有病例数，不足以确定药物是否具有引起重大出生缺陷、流产或不良产妇结局的风险，但也未能证明药物的安全性，即尚难确定维洛沙嗪对孕妇、胎儿有无不良影响。因此一旦发现怀孕，仍建议停止服药，除非已证明该药物的获益大于风险。目前没有关于维洛沙嗪在母乳中存在、对母乳喂养婴儿和产奶量存在影响的报道。

7 临床研究

研究1(NCT03247530)针对6～11岁的ADHD患者开展[15]。治疗周期为6周，主要终点是ADHD评定量表-5(ADHD rating scale-5，ADHD-RS-5)评估多动、冲动和注意力不集中症状，次要终点是研究结束时的临床总体印象量表(clinical global impression，CGI-I)评分。与安慰剂组相比，100 mg/d、200 mg/d维洛沙嗪治疗组的ADHD-RS-5总评分均在治疗第1周就显示可显著改善症状(P<0.05)，且一直持续到研究结束(P<0.01)。CGI-I评分也表明治疗组可显著改善临床症状(P<0.01)。该研究中与治疗相关的不良事件(adverse events，AEs)包括嗜睡、食欲下降和头痛，因AEs而停用的概率<5%。

研究2(NCT03247543)针对6～11岁的ADHD患者开展[17]。治疗周期为8周，包括3周滴定期(起始剂量为100 mg/d，每日1次，每周增加100 mg)和5周维持期。患者随机接受200 mg/d、400 mg/d维洛沙嗪或安慰剂治疗，每日1次。该研究结合ADHD-RS-5、Weiss功能缺陷评定量表父母版(Weiss functional impairment rating scale-parent，WFIRS-P)和CGI-I分别评定ADHD症状严重程度和功能障碍程度。主要终点是ADHD-RS-5总分从基线到研究结束的变化，次要终点是研究结束时的CGI-I评分。313例患者随机纳入，251人完成了研究，62人停止了研究。服用维洛沙嗪200 mg/d或400 mg/d的患者ADHD-RS-5总分较基线的变化(下降)在统计学上显著高于服用安慰剂的患者。在研究结束时，维洛沙嗪治疗组患者的CGI-I评分均显著降低(改善)。

研究3(NCT03247517)是一项多中心、随机、双盲、三臂、安慰剂对照、平行组单药治疗试验，研究对象为12～17岁的ADHD患者[17-18]。治疗周期为6周，包括1周滴定期(起始剂量为200 mg/d，每日1次)和5周维持期。患者随机接受200 mg/d、400 mg/d维洛沙嗪或安慰剂治疗，结论同研究2。

8 小结

维洛沙嗪的药动学、药效学和安全性已经在患有抑郁症、单独或伴有疾病(如焦虑障碍、酒精中毒、癫痫)的成年人中进行了大量研究。20世纪70年代，维洛沙嗪的安全性在欧洲的临床应用中得到了很好的验证。维洛沙嗪的Ⅲ期临床试验最近已完成，显示出在减轻儿童和青少年ADHD症状方面的有效性。这些研究提示维洛沙嗪可能是治疗ADHD患者的一种有效的非兴奋剂疗法，并建议在整个治疗过程中密切监测患者的不良反应，及时根据临床需要调整用药剂量。