1例乳酸依沙吖啶引产致子宫破裂的临床分析及文献回顾

袁世加,黄 回,冉莎莎,方 庆

(秀山土家族苗族自治县人民医院药学科，秀山 409900)

1 背景

乳酸依沙吖啶注射液经羊膜腔内给药和宫腔内给药可引起子宫内蜕膜组织坏死而产生内源性前列腺素，从而引起子宫收缩，对子宫肌肉有直接兴奋作用[1]。临床主要用于中期妊娠引产，用于终止12～26周妊娠。胎盘滞留是其主要不良反应，其次包括软产道损伤、发热等[1-3]。

2 病例资料

1例28岁女性患者，因停经21+2周，发现胎儿异常1+周，于2019年12月26日要求终止妊娠入本院妇科。1+周前患者于秀山县妇幼保健院行彩超，提示孕中期、单活胎、无脾脏、腹主动脉及下腔静脉位于同侧、腹腔内脏反位、完全性房间隔缺损、完全性肺静脉异位引流、肺动脉狭窄，该院医生建议终止妊娠。现患者无腹痛及异常阴道流血，遂要求终止妊娠来本院。患者4年前有1次顺产史，既往史无特殊。

入院体检：体温36.7 ℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压102/64 mmHg；心肺听诊无异常，腹膨隆如孕5+月，腹软、无压痛、反跳痛及肌紧张，其余未见异常。入院诊断：① G3P1孕21+2周。② 胎儿异常。

治疗经过：入院当天完善相关辅助检查，未做特殊处理。12月27日相关辅助检查无异常，于 17∶14 行羊膜腔内注射乳酸依沙吖啶注射液(广西河丰药业有限责任公司，国药准字H45020606，规格2 ml∶50 mg)100 mg；28日23∶00患者诉轻微腹痛，阴道无流血；29日8∶39患者诉腹痛能忍，阴道流血30 ml，晚上23∶20患者诉疼痛能忍，宫口开大 2 cm+，阴道流血10 ml；30日14∶32患者面色苍白、腹痛、阴道流血 8 ml，20∶50患者体温38.2 ℃，23∶40患者贫血貌，23∶56患者诉腹部撕裂样疼痛；31日 1∶20 彩超提示子宫破裂，血常规：血红蛋白84 g/L、白细胞计数15.2×109/L。结合彩超结果考虑子宫破裂致腹腔内出血可能，立即行剖腹探查术+剖宫取胎术+子宫破裂修补术。术中见左侧宫旁至阔韧带浆膜下大小约12 cm×12 cm×10 cm血肿，打开左侧阔韧带前叶浆膜层，见子宫左侧肌层断裂，部分羊膜暴露，打开羊膜，取出死胎及胎盘组织。术后给予缩宫素(安徽宏业药业有限公司，国药准字H34022980，规格1 ml∶5 IU)20 IU、卡前列素氨丁三醇注射液(Pharmacia and Upjohn Company，注册证号H20170146，规格1 ml∶250 μg)250 μg 肌内注射后，宫缩良好，术中出血800 ml，输血400 ml，术后体征平稳，恢复良好。

3 国内文献分析

乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔内注射引产，因其操作简便、引产成功率高、不良反应小等特点，自20世纪70年代起一直沿用至今，已成为终止中期妊娠的主要方法。查阅文献[1,3]，最常见不良反应是胎膜残留，发生率在60%以上，少见的不良反应有过敏性休克[4-6]、肝肾毒性[5]等。致子宫破裂的报道多见于疤痕子宫，但疤痕子宫本身是子宫破裂的独立危险因素[7]，而在非疤痕子宫引产致子宫破裂的报道较少。因此，本文通过报道1例乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔内注射引产导致非疤痕子宫破裂的案例并文献分析，以期对预防类似不良反应的发生提供参考。

4 讨论

本例患者因胎儿异常行羊膜腔内注射乳酸依沙吖啶100 mg终止妊娠。约用药53 h后患者出现腹部撕裂样疼痛，急诊彩超显示子宫破裂，随后剖腹探查术证实为子宫不全破裂。排除妊娠本身及其他因素导致子宫破裂，考虑药物致子宫破裂可能性大。而患者子宫破裂前仅使用乳酸依沙吖啶1种药物，因此推测子宫破裂与乳酸依沙吖啶有关，推测原因：① 文献报道[1]，乳酸依沙吖啶平均引产时间为48 h，72 h后未娩出则为引产失败，由此可见子宫破裂出现在乳酸依沙吖啶正常引产时间内，所以两者具有时间关联性。② 已有部分文献报道[7-8]该不良反应的存在。③ 机制较为明确，乳酸依沙吖啶给药后可产生不协调宫缩和强直宫缩，又因孕中期宫颈成熟度差，宫颈扩张缓慢与较强的宫缩不同步，可能造成宫颈裂伤，甚至子宫破裂[9]，因此根据Naranjo等[10]的评定方法，依沙吖啶与子宫破裂因果关系评分为“7分”，即“很可能”。

目前暂无大样本试验研究乳酸依沙吖啶引产致非瘢痕子宫破裂的相关危险因素，部分研究显示可能原因主要有2个：① 药物剂量问题。有相关报道[1]，提示剂量增至150～200 mg时。可因宫颈强烈收缩出现宫颈裂伤。② 产妇自身情况。如人流史、输卵管妊娠史、子宫内膜感染史等[11]，两者共同作用，导致非瘢痕子宫破裂风险增加。该患者使用100 mg乳酸依沙吖啶在正常范围内，但患者G3P1生育史中，有1次怀孕未生的原因病历未详细记录，是否存在“②”中危险因素不得而知。

近年来，随着二胎政策开放，生育需求不断增加[12]，从而因医疗指征引产的数量在增加。作为孕中期引产首选的乳酸依沙吖啶[13]，如何减少其引产所致子宫破裂的风险，是一个值得探讨的问题。已有文献报道联合米非司酮可提高引产成功率及降低不良反应[13-16]。究其药理学原因在于中期妊娠时，由于孕酮对子宫的抑制作用，宫缩难以启动，同时胎盘及胎儿骨骼已经形成，欲使胎儿娩出需要宫颈充分扩张，而此时宫颈又不成熟，宫颈扩张的潜伏期延长、产程延长，特别是持续强烈的宫缩作用于未成熟的宫颈管，可致宫缩乏力，从而导致胎盘胎膜残留。米非司酮可通过调节炎症细胞渗入宫颈，分泌趋化因子，加强胶原分解，促进宫颈成熟[15]。另外，米非司酮还可拮抗孕酮受体，在抑制宫颈胶原合成和促使其降解的同时，可促进子宫平滑肌的活动性，促进子宫收缩[17]。而羊膜腔内注射乳酸依沙吖啶联合口服米非司酮，在未发动宫缩时加用小剂量米索前列醇[13,18]，其清宫率低于单用依沙吖啶及依沙吖啶联合米非司酮方案，并具有统计学差异[18]。

本研究提示乳酸依沙吖啶虽是孕中期引产首选，但是随着相关子宫破裂的危险因素增多，乳酸依沙吖啶引产用药监护显得更加重要。首先，引产前充分评估高危因素，做好患者用药前教育，选择合适的引产方案。如果采用羊膜腔外给药，禁止与含氯溶液配伍，应用注射用水稀释。其次，引产过程中要定时监测体温、脉搏、血压、宫缩频率、产程进展情况，如体温超过39 ℃，白细胞计数超过20 000/mm3时，应考虑给予抗生素。最后，引产后仔细检查胎盘、胎膜是否完整，软产道有无损伤。依沙吖啶引产不成功者，辅助用药前建议行宫颈评估，宫颈不成熟或坚韧，待宫颈成熟后再辅助用药。另外，乳酸依沙吖啶注射液药品说明书还未有相关不良反应描述，建议药监部门督促药品生产企业对说明书安全性信息进行完善，以指导临床合理用药，减少严重不良反应的发生。