匹伐他汀联合多廿烷醇治疗高龄男性冠心病患者的疗效及安全性评估

刘立新，武云涛，陈艳梅

随着人口老龄化及生活方式日益西化，国内冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病人数正在持续增加，尤其老年人群的冠心病患病率明显偏高，并且具有很高的致死率及致残率，因此也成为老年医学的研究重点。冠心病主要病理生理机制与冠状动脉（冠脉）粥样硬化相关，由其引起冠脉管腔狭窄或闭塞，进而导致心肌缺血、缺氧甚至坏死。血脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化最重要的危险因素，其中最肯定的是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）致动脉粥样硬化作用，目前国内外指南均将LDL-C作为治疗靶点。他汀类药物因能有效降低LDL-C和心血管事件发生率，已成为防治冠心病的基石性药物[1-3]。但受限于他汀的降脂效率，经常需要多种调脂药物联用方能有效降脂。多廿烷醇作为一种古巴进口的植物性调脂药，其调脂作用和安全性的证据已很多，并且还可能具备抗血小板集聚集、改善血压、血糖等多效性，但受限于价格及其他因素，当前针对高龄患者的临床研究相对较少。本研究回顾性观察高龄男性冠心病患者单用匹伐他汀与匹伐他汀联用多廿烷醇的临床效果，初步探讨多廿烷醇治疗的多效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2018年5月～2019年12月于解放军总医院第七医学中心首保门诊及老年病房住院治疗的冠心病患者共90例，均为男性，年龄80～95（87.18±3.79）岁。纳入标准：①年龄≥80岁；②依据2018年中华医学会心血管病分会制定的稳定型冠心病诊断与治疗指南，符合慢性稳定型心绞痛标准[3]。排除标准：①存在他汀、多廿烷醇服药禁忌症；②入选前6个月内出现急性冠脉综合征、急性脑血管意外、重大手术或严重外伤者；③并存甲状腺功能减退、肾病综合征、风湿免疫疾病与结缔组织病、严重的血液或凝血系统疾病者；④服药之初合并明显的肝肾功能不全：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）＞40 U/L，eGFR＜45 ml/min/1.73 m2。⑤长期口服肾上腺皮质类固醇、他莫昔芬、环磷酰胺、氯氮平等药物。患者主要并存疾病为高血压病、2型糖尿病、陈旧性脑梗死、周围动脉硬化、慢性心功能不全、前列腺增生与认知功能障碍等。两组患者的基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 研究方法对照组的降脂药物单独应用匹伐他汀钙片2 mg口服1/晚[兴和制药（中国）有限公司，规格2 mg/片，注册证号：H20140417，H20140937）。研究组除上述匹伐他汀钙治疗之外，同时联用多廿烷醇10 mg口服1/晚（Laboratorios Dalmer S.A. Cuba，规格10 mg/片，注册证号：H20120018，H20120017）。治疗期间，两组患者接受了相似的生活方式干预，如健康教育、饮食及生活指导。慢性疾病的主要药物治疗基本维持不变。研究期间均未观察到服用其他影响血脂代谢的药物，如更换他汀或联用贝特类、烟酸、阿昔莫司、普罗布考、鱼油等。两组观察周期均为12周。

1.3 观察指标两组分别于治疗前及治疗后抽静脉检测下列实验室项目：①血脂指标：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、血清脂蛋白a[Lp（a）]、载脂蛋白A（apoA）、apoB；②其他实验室指标：血小板计数（PLT）、ALT、AST、肌酸激酶（CK）、空腹血糖（FPG）。抽血前1 d，患者均建议清淡饮食，保持空腹8 h以上。记录患者治疗前后的血压情况。收集治疗期间患者不良反应的发生情况，包括恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏、皮疹以及肌肉损伤情况，如单纯肌肉乏力、肌肉疼痛、肌炎、乏力等。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件。计量资料用（±s）表示，组间及组内比较采用t检验，部分数据采用非参数（Mann-Whitney）检验。计数资料用例数和百分数描述，组间对比采用χ2检验进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象基线临床资料比较两组患者的基线临床资料（如年龄、体质指数、基础疾病）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者基线临床资料的比较

2.2 两组研究对象血脂指标的变化两组治疗前的血脂指标如TC、TG、LDL-C、HDL-C、apoA、apoB、Lp(a)对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周后，对照组与治疗前相比，apoB水平显著下降（P＜0.05），其他的血脂指标无明显变化（P＞0.05）。研究组与治疗前相比，TC、LDL-C、apoB水平出现显著下降（P＜0.05）。组间对比时，治疗12周后，研究组TC、LDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组研究对象血压、转氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的变化两组治疗前与治疗后的收缩压（SBP）及舒张压（DBP）变化无统计学差异（P＞0.05）；ALT、AST、肌酸激酶、空腹血糖及血小板计数比较，差异也无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.4 两组研究对象治疗后不良反应对比治疗期间，两组均未出现严重的心脏不良事件，未观察到明显的肌痛、乏力、皮疹和胃肠道反应。对照组3例、研究组2例出现肝功能轻度异常（ALT和/或AST＜80 U/L），对照组1例、研究组1例出现肌酸激酶轻度升高（＜2×ULN）；组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组试验前后各血脂指标变化比较（±s）

表2 两组试验前后各血脂指标变化比较（±s）

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；apoA：载脂蛋白A；aopB：载脂蛋白B；LP（a）：脂蛋白（a）；同组内与治疗前比较，aP＜0.05；同时间段两组间比较，bP＜0.05

表3 两组试验前后血压、转氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的变化比较（±s）

表3 两组试验前后血压、转氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的变化比较（±s）

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；CK：肌酸激酶；FPG：空腹血糖；PLT：血小板计数；同组内与治疗前比较，aP＜0.05；同时间段两组间比较，bP＜0.05

3 讨论

目前国内老龄化趋势日益明显。据国家统计局数据，截至2019年末，中国大陆≥60岁人口已占18.1%，而≥65岁人口占12.6%，约为17 603万人。第四次中国城乡老年人生活状况抽样调查统计显示，2015年≥80岁的高龄人口约占老年人口的13.9%。高龄老年人群由于多脏器功能退化严重，合并各种慢性疾病的情况非常普遍，有资料显示人均慢性病数量可达（4.2±2.1）种，45.5%高龄老人同时患≥5种慢性疾病，主要为心脑血管疾病和代谢相关性疾病，其中冠心病患病率高达56.8%[4]。对于冠心病，大量证据表明冠状动脉缺血风险的下降与LDL-C的降幅密切相关，LDL-C越低，未来心血管事件的风险就越低，因此主张尽可能降低LDL-C以减少未来的心血管事件，并将他汀作为改善冠心病患者预后的最基础用药之一[1]。高龄高危患者接受他汀治疗能够有效减少心血管疾病的发病率和病死率，如R1KSHIA注册研究曾纳入14 907例80岁急性心肌梗死患者，他汀能够显著降低全因病死率和心血管病死率[5]。由于缺乏针对高龄人群进行的前瞻性、大规模、随机对照临床试验，目前高龄人群应用他汀进行心血管疾病一级预防的证据略显不足，并且临床治疗时通常参考普通人群的靶目标值作为降脂目标，但更主张个性化治疗。他汀选择上，根据HPS2-THRIVE、DYSIS-CHINA等研究结果，国内指南推荐中等强度的他汀，其中包括本研究所选的匹伐他汀2 mg/d[2]。匹伐他汀作为第三代的他汀，对羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制作用相对更强，独特的环丙基结构还使其避免经过CYP3A4代谢，只有极少部分经由CYP2C9代谢；绝大多数有效成分是以原型从胆汁排出，再在小肠重吸收进入肝肠循环，只有不足5%匹伐他汀经尿液排出[6,7]。此外，人类肝脏微粒体研究显示，其他的他汀内酯代谢物会被CYP同工酶迅速清除，而匹伐他汀的酸与内酯代谢却很少[8]。上述代谢特征使得匹伐他汀生物利用度相对更高、作用时间更长，并且药物间的相互作用也更少，更加适合需要多重用药的高龄老年人群，为此本研究选择将匹伐他汀作为基线的降脂药物。

多廿烷醇是一种由甘蔗蜡提取、内含8种饱和长链脂肪伯醇的混合物，1991年首次被古巴批准成为降脂药物，目前已被全球25个国家或地区批准为降胆固醇药品或保健品。相关研究显示，其降脂作用可能与激活腺苷酸激酶（AMPK）有关，通过磷酸化下调胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2），间接抑制HMGCoA还原酶活性，进而影响胆固醇合成、降低LDL-C水平，但对HMG-CoA还原酶的表达和含量无直接影响[9]。SREBP-2下调也会影响低密度脂蛋白受体（LDL-R）介导的LDL-C清除，多廿烷醇似乎还能降低前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平，尤其与阿托伐他汀联用时更明显[10]；而PCSK9则能与肝细胞表面的LDL-R结合、促使LDL-R降解，进而升高血浆LDL-C水平。因此，多廿烷醇可能多途径增加LDL-R数量，促进LDL-C清除与转化。目前多廿烷醇的降脂作用已在许多动物模型及人体研究中得到证实，但对其降脂效率仍存争议。初期研究显示，多廿烷醇5或10 mg/d可使TC降低13.0%和17.4%，LDL-C下降18.2%和25.6%[11]。但Cubeddu等[12]研究显示，LDL-C在140～189 mg/dl患者单用多廿烷醇20 mg/d或与阿托伐他汀10 mg/d联用12周后，未观察到TC、LDL-C、HDL-C或TG水平显著改善。Chen等[13]荟萃分析了52项研究的4596例患者，多廿烷醇平均剂量为12 mg/d（5～4 mg/d），治疗29.4周（4～104周），LDL-C降低23.7%、TC降低16.2%、HDL-C升高10.6%。Gong等[14]荟萃分析评估了22项研究的1886例患者，证实多廿烷醇显著降低TC（95%CI：-0.87～-0.30 mmol/L）、LDL-C（95%CI：-1.02～-0.40 mmol/L）并能增加HDL-C，对体重和TG无明显影响。王云等[15]证实老年高胆固醇血症患者接受多廿烷醇10 mg/d治疗12周后，与普伐他汀10 mg/d降低TC、LDL-C作用相似，但不良事件率明显更低，表明中国老年人群应用多廿烷醇具有很高的安全性和有效性。本研究也观察到类似的结果，加用多廿烷醇能够有效降低TC、LDL-C（和apoB）水平，证实多廿烷醇与他汀联用时具有更强的降脂效果；但本研究平均LDL-C水平未能实现＜1.8 mmol/L靶目标值，低于丁宇等[16]报告的多廿烷醇联用阿托伐他汀的降脂效率，并且也未观察到HDL-C升高。这可能与本研究的观察对象均为高龄人群有关，此外本研究属于回顾性观察，还可能存在样本量偏小、治疗时间偏短、所选匹伐他汀降脂效能相对偏弱等影响因素，尚需更多研究探讨多廿烷醇与他汀最佳的搭配组合及剂量。

除降脂、抗动脉粥样硬化作用之外，多廿烷醇的多效性目前也引起关注。多廿烷醇能够抑制ADP、肾上腺素、胶原和花生四烯酸所诱导的血小板聚集，该作用可能与降低血栓素B2（TXB2）、升高6-酮-前列腺素FLa（6-keto-PGFla）水平有关，且抑制过程呈剂量依赖性[8]。多廿烷醇还能剂量依赖性降低高血压大鼠的收缩压和舒张压[17]。高血压前期健康志愿者长期服用多廿烷醇，不仅可以改善血脂水平，还能降低外周血压和主动脉压[18]。Askarpour等[19]对19项研究荟萃分析时发现，多廿烷醇能够有效减少收缩压3.423 mmHg（95%CI：-5.315～-1.531）、舒张压1.468 mmHg（95%CI：-2.632～-0.304），但降压效果存在明显异质性。另外糖尿病合并高脂血症大鼠服用多廿烷醇似乎还能降低血糖水平[20]，类似情况也见于服用多廿烷醇的老年高脂血症患者[21]。此外，研究显示多廿烷醇能够缓解压力和改善睡眠，促进组织再生、抗衰老等作用，并可能通过调控血脂防治阿尔茨海默病[9,22]。本研究也评估了相关指标，未发现多廿烷醇治疗对患者的血小板计数、空腹血糖、收缩压或舒张压具有显著性影响。这可能与高龄患者多种慢性疾病共存、联合用药复杂等因素有关，此外作为回顾性研究，也影响了评估数据的稳定性，尚需更深入的研究，以客观评估多廿烷醇联用他汀时降脂之外的多效应，尤其抗血小板集聚集、预防衰老、改善认知等领域的真实作用。

本研究接受多廿烷醇联合匹伐他汀治疗的患者，整体耐受性良好，未发现明显的不良反应，亦未观察到严重的肝损害及肌肉损伤，证实两者联用具有很好的用药安全性。

总之，高龄患者由于自身基础疾病多、脏器功能下降明显，并且临床合并用药复杂，选择降脂治疗时应同时兼顾疗效及用药安全性。本研究证实多廿烷醇与匹伐他汀联用时，不仅能够进一步改善血脂异常还具有良好的耐受性及安全性，因此可作为高龄患者降脂治疗的一种较好选择。但本研究作为一项回顾性研究，还存在样本量偏小、观察时间偏短等局限性，尚需更多、更大规模的随机对照研究，以更客观、准确地评估多廿烷醇联用他汀的真实降脂效果及多效性作用。