胃复春联合HP根除术治疗幽门螺杆菌相关慢性萎缩性胃炎有效性和安全性的Meta分析*

魏凌云，李 健，李海文，王宏艳，何祥忠，郑一沣，黄穗平

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033；2.深圳市中医院，广东 深圳 518033；3.广州中医药大学，广东 广州 510000）

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜慢性炎症为主要特征，伴有胃腺细胞丢失，取而代之的是肠上皮和纤维组织的一种临床疾病，肠上皮化生基础之上进一步出现上皮内瘤变在临床中常被认定为胃癌前病变，有进一步胃癌转变的可能。CAG在临床上被认为是一种明确的组织病理学实体，是胃癌发生发展中的一种重要的癌前疾病[1]。根据我国一项多中心的全国性研究，CAG占胃炎患者的25.8%[2]。因此，对本病的早期干预势在必行[3]。临床表明幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染与胃黏膜活动性炎症密切相关[4]，相关文献表明约80%～95%慢性活动性的胃炎患者胃黏膜均有感染[5]，我国的人群幽门螺旋杆菌的感染率约40%～60%[6]。部分长期感染幽门螺旋杆菌的患者（5～25年）可能有胃黏膜的萎缩以及化生，临床证明根除HP可一定程度预防胃黏膜萎缩、肠上皮化生[7]，临床有效的治疗方法为逆转肠上皮化生和上皮内瘤变[8]。目前，根除HP、抑酸及补充维生素是治疗慢性萎缩性胃炎的常用三步曲[9]。当前国内外指南均推荐用四联或三联的方案进行经验性根除HP，不仅减少耐药，而且可进一步提升HP根除率，但临床报道中HP根除率仍有着大的地域差异[10]，并且，这些治疗措施都有一些局限性和副作用[11]，限制了CAG的治疗。中医药以其多靶点、副作用少的优势得到广泛应用，并已在治疗CAG的临床运用中取得良好效果。其中，胃复春（WFC）是由红参、麸炒枳壳、紫花香茶菜组成的中国经典中成药，具有健脾益气活血的功效，已被广泛用于消化系统疾病。越来越多的临床研究报道了WFC在CAG患者中的应用，并获得良好的疗效[12]。在2017年版的《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识》中，推荐WFC作为CAG的替代治疗方法[13]。本文章对已见刊的胃复春联合HP根除术治疗HP相关慢性萎缩性胃炎的文献行Meta分析，以客观的评价胃复春联合HP根除术的疗效及其安全性，为临床治疗提供经验参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 ①中文或英文的，已发表的随机对照试验。②观察组干预措施为胃复春联合HP根除术（三联或四联疗法），对照组为HP根除术（三联或四联疗法）治疗相关慢性萎缩性胃炎。

1.1.2 研究对象 经临床诊断为HP感染阳性，且诊断为慢性萎缩性胃炎的患者。

1.1.3 干预措施 观察组：质子泵抑制剂（PPI）+胃复春+2种抗生素（三联疗法联合胃复春）或PPI+2种抗生素+胃复春+铋剂（四联疗法联合胃复春）；对照组：PPI+2种抗生素或PPI+2种抗生素+铋剂。

1.1.4 结局指标 重要的结局指标：HP根除率。次要的结局指标：①不良反应（例如头晕、呕吐、皮疹等）的发生概率；②相关的消化道症状（包括腹痛、嗳气、纳差等）总体疗效率。按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》版中的4个等级：有效、无效、治愈、显效，来判断症状的改善等级。总疗效率的计算方法：（有效的例数+治愈的例数+显效的例数）／总例数×100%。必要的情况下，可行亚组分析。

1.2 排除标准 ①数据不完整或无法获取原始数据、数据不能与其它文献一起行Meta分析的；②同一研究重复发表；③没有相关量化结果的研究；④随访时间少于3个月的。

1.3 文献检索 利用计算机检索万方数据库、中国知网、Cochrane Library、Embase、CBM、维普等数据库；检索时间范围：2001年1月至2020年8月；中文检索：胃复春、慢性胃炎、幽门螺旋杆菌、萎缩性胃炎、HP；英文检索词：WeiFuChun、chronic atrophic gastritis、Helicobacter pylori、HP、chronic gastritis、CAG、H.pylori。

1.4 文献筛选、资料提取和质量评价 首先大概全览文献标题、摘要，除去显著不属于纳入标准范畴的文献，然后对大概率符合纳入标准范畴的文献进行详阅，确定符合纳入标准与否。将两位研究者的纳入结果进行核对，存在不一致的文献由第三位研究者确定。采用改进Jadad量表进行评级，高质量文献为4～7分，1～3分则为低质量。使用Cochrane官网下载的RevMan5.3软件评估文献偏倚风险，黄色表示纳入研究的偏倚程度中等，红色表示纳入研究的偏倚程度较高，绿色表示纳入研究的偏倚程度较低。由2位研究者独立实现文献筛查工作。

1.5 统计学方法 运用Cochrane官网下载的RevMan5.3统计软件进行Meta分析，二分类变量采用比值比（OR），95%CI（95%可信区间）表示疗效统计量。连续变量采用均数差（MD），95%CI表示疗效统计量。若P＜0.05，认为差异在统计学上有显著性义。当研究间不存在统计学同质性即I2＜50%时，分析上则运用固定效应模型；当研究间有统计学异质性即I2≥50%时，则应当先行分析其异质性来源，当无法找到具体产生异质性的原因时，分析上则运用随机效应模型。漏斗图可对于统计数据存在发表偏倚与否进行定性评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 图1为具体的文献筛选流程。据检索策略，一共检索到650篇符合的文献，软件查重排除133篇，阅读文献的题目和摘要后初步筛查得到317篇，经全文阅读后剔除不符合纳入标准范畴的文献，纳入9篇符合标准的文献，其中包含观察组520例，对照组523例，共计985例。

图1 文献的检索流程

2.2 质量评价 纳入系统评价的9篇文章中，均未报道实施了分配隐藏、盲法及其余偏倚风险来源。偏倚风险评价见图2。

2.3 纳入研究的临床特征 纳入研究的基线特征如表1所示。

图2 纳入研究的风险偏倚评价

表1 纳入文献一般特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 HP根除率 纳入的文献中，共有5篇采用HP根除率作为结局指标。2组在治疗后HP根除率上（P＜0.000 01，I2=38%）的研究无异质性，运用固定效应模型合并分析，分析结果显示联合组在HP根除率上[MD=3.41，95%CI（2.23，5.19），Z=5.70，P＜0.000 01]优于HP根除术组，差异有统计学意义。见图3。

图3 胃复春联合HP根除术与HP根除术根除率比较的森林图

2.4.2 不良反应发生率 纳入的文献中，共有3篇文章报道了不良反应发生率。胃复春联合HP根除组和HP根除组在不良反应发生率（P=0.01，I2=0%）的研究无统计学异质性，采用固定效应模型合并分析，结果显示联合组在不良反应的发生率上[MD=0.37，95%CI（0.18，0.79），Z=2.57，P=0.01]优于 HP 根除术组。见图 4。

图4 胃复春联合HP根除术与HP根除术不良反应发生率比较的森林图

2.4.3 总体疗效率 纳入的文献中，共有9篇文章报道了总体疗效率。联合组与非联合组在总体疗效率上（P＜0.000 01，I2=0%）的研究间无统计学异质性。采用固定效应模型合并分析，结果显示胃复春联合HP根除术组在总体疗效率上 [MD=3.88，95%CI（2.68，5.62），Z=7.16，P＜0.000 01]优于 HP 根除术组。见图5。

图5 胃复春联合HP根除术与HP根除术总体疗效率比较的森林图

2.5 发表偏倚 以胃复春联合HP根除术对比HP根除术总体疗效率为指标的文献，发表偏倚运用Egger检验方法进行检测，结果显示无发表偏倚。见图6。

图6 以胃复春联合HP根除术对比HP根除术总体疗效率为指标的文献的发表偏倚分析

3 讨论

文章分析结果表明：胃复春联合HP根除术组在HP根除率、不良反应发生率、总体疗效率方面均有显著性意义。说明在慢性萎缩性胃炎的治疗中，应用HP根除治疗的基础上联用胃复春可以进一步提高HP根除率、总体疗效率，并减少不良反应发生率。文章明确了文献的纳入和排除标准、利用改良Jadad方法学评分评定文献质量，总体结果是较可靠的。

CAG是一种发病缓慢、病因病机复杂、病程漫长且癌变率较高的消化系统疾病。一些研究表明，萎缩性胃炎以及肠化生是胃癌（不是神经内分泌型）的主要前驱病变，1/19的胃黏膜异型增生，1/50的萎缩性胃炎以及1/39的肠化，可在20年内进展成胃癌[23]。然而目前临床上对于CAG的发病机制仍无统一的定论。许多机制表明，HP感染、炎症、基因和自身免疫性疾病与CAG的发生机制有关[24]。CAG是一种慢性胃病，其特征是胃腺结构的免疫损伤，导致胃酸和内源性因子的产生不足，幽门螺旋杆菌诱导的免疫抑制是萎缩性胃炎的主要原因[25]。在HP感染期间，细菌可刺激IL-1b表达，从而抑制胃酸的分泌，导致慢性和进行性胃黏膜损害[26]。迄今为止，对于幽门螺旋杆菌阳性CAG患者的临床指南推荐中，CAG和肠化最基本的治疗方法是HP根除[27]。而根据我国根除HP共识指南，PPI（质子泵抑制剂）+2种抗菌药+铋剂组成的四联治疗方案为首选治疗方案[28]。指南推荐在临床中也得到了很好的践行，如Lu等[29]在对HP阳性CAG患者进行根除治疗并随访3年，发现应用联合疗法患者胃黏膜炎症明显减轻，萎缩评分也显著降低。但随着四联法的广泛应用，HP的耐药性逐渐增加[30]，进一步导致CAG的临床疗效与HP转阴率下降[31]。临床很多学者将中医药联合HP根除法运用在CAG中，并且取得了很好的临床疗效。

祖国传统医学将CAG归属于“胃脘痛”“腹痛”“痞满”的范畴，患者常表现为胃脘痛，胀满不适，可伴嗳气、反酸、恶心、口苦等症。其病因病机多由肝气郁滞，脾失健运，湿邪内滞，肝郁化火，灼伤胃阴，最终导致郁热、虚热、湿热等证，临床中多以脾胃虚弱、气阴两虚为本，寒热错杂、气血瘀滞为标[13]，而“气滞血瘀”是CAG久病进展及癌变的重要病机[6]。胃复春是纯中药制剂，由红参、紫花香茶菜、麸炒枳壳3种中药组成，载于《中国药典》，具有活血解毒、健脾益气等功效，临床上已广泛用于治疗早期胃癌、慢性胃炎、癌前病变和胃癌术后辅助治疗。方中红参为君，补益脾气，温阳活血固本，具有广泛的药理活性，红参特有的成分人参皂苷类，具有抗肿瘤和抗氧化作用，促进胃肠动力，调节免疫[32]。香茶菜为臣药，主要功效为清热解毒及散瘀消肿，能加速胃黏膜病变处的血液流动，现代研究更发现香茶菜中的有效成分蓝萼甲素、蓝萼乙素等，有着加速组织修复、抗菌抗炎、抑制肿瘤等活性[33]。而成方之中的枳壳为佐药，有着理气和中、除胀通滞的功效，主要含有挥发油以及黄酮类有机成分，具有抗氧化、抑制肿瘤以及加速胃肠蠕动等作用[33]，枳壳与红参并用，有着良好的协同作用，使得胃黏膜病变处微循环得以改善、消除炎症，使得黏膜修复与再生[34]。结合了三味中药功效的成方胃复春，清热活血解毒以治标，益气健脾温阳以治本[35]，标本兼治，调节脾胃气机升降，能有效改善患者胃脘胀痛不适、嗳气、反酸、恶心、口苦等症；另一方面，其药理活性可有效抑制HP，缓解黏膜病变处炎症与萎缩，使得胃癌前病变趋势得以逆转，对CAG患者的胃黏膜异型增生、肠上皮化生起改善的作用[36]，证明了中医药可能改善CAG及癌前病变的临床症状及病理学[37-38]。

据大量的文献报道以及WFC单药在临床中运用证明，WFC可以有效改善胃癌前病变。在谢咚等[39]的动物实验中，证明胃复春能够抑制促炎因子IL-1、TNF-α及COX-2，下调NF-κB表达，并调控细胞凋亡，而可以产生增强胃蛋白酶活力的功效。在Gu Z等人进行的一项临床研究中评估了WFC中药治疗胃癌前病变的疗效，结果证明无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗均可取得较好的疗效[40]；也有研究表明，胃复春可以通过多种靶向途径来显著改善胃癌前病变患者的临床转归，调节癌基因和抑癌基因的表达以及间接抑制幽门螺杆菌，维持胃微生物生态系统[41]。作为一种传统中药，WFC不仅可以通过多种机制治疗胃癌前病变，也在恢复胃微生物生态系统平衡的活性方面有着较好的临床疗效，使得其成为治疗HP耐药的有力候选者。综上，WFC联合HP根除治疗可以在感染、免疫及炎症中阻隔细菌扩散，从而使得胃部黏膜组织的感染被进一步扩大的几率降低，提高HP根除治疗术的临床治疗率。

当然影响CAG进程的因素有很多，例如年龄、情志、生活习惯、饮食、地域等[42]。有研究者发现萎缩性胃炎的程度似乎以性别相关的方式决定了主要症状[43]。而年龄、性别所带来的身体素质的差别，也是影响患者CAG进程的重要因素。本文纳入的文献中平均年龄的数据缺失，个体的饮食方案因地域以及饮食习惯存在差异，纳入的研究采用的HP根除疗法在具体用药、服药方式上也有所不同，各研究中有着较大的异质性，受纳入文献数量影响，无法具体分析补充各方面亚组。期待今后临床上有更多变量控制良好的文献对本文研究结果行进一步补充、完善。再考虑到萎缩性胃炎属于慢性复发性疾病，其治疗疗程和随访时间应足够长。然而，在纳入的试验中，疗程都在12个月以内。

综上所述，胃复春联合HP根除术日益受到临床学者们的关注。胃复春联合HP根除治疗有效提高HP根除率，提升了总体疗效率，临床不良反应显著减少。然而，限于纳入文章样本较少，结论仍需要大样本、多中心的研究予以支持。