益气养阴法治疗病毒性心肌炎临床疗效的Meta分析

王 琦，张楷钰，刘 巍，杨建飞，王 贺，周亚滨

病毒性心肌炎是由于心肌细胞被白细胞或嗜酸性粒细胞浸润引起的，巨噬细胞作为白细胞的一种，是主要的炎性浸润细胞，对病毒性心肌炎的进展具有致病作用，这些细胞试图识别和清除侵入性病毒，从而引起心肌局限性或弥漫性急性、慢性炎症，多数以呼吸系统或消化系统感染病毒为主，而柯萨奇病毒B3(CVB3)为人类重要、常见的病原体之一。近年来，病人发病前期出现感冒或腹泻未得到及时控制及治疗，病情迁延，导致病毒性心肌炎发病率呈升高趋势，《国际疾病医院出院分类编码》统计结果显示，病毒性心肌炎患病率每年约22/10万[1]。西医治疗采用抗病毒感染、营养心肌为治疗原则，并针对病人心源性休克、心力衰竭、缓慢性心律失常和快速心律失常等进行对症治疗，无特异性治疗手段。中药治疗病毒性心肌炎取得了显著疗效，且不良反应较少，病人易于耐受。本研究系统评价益气养阴法治疗病毒性心肌炎的疗效和安全性，以期为益气养阴法治疗病毒性心肌炎提供循证医学方面依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入的研究均为临床随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 病人诊断为病毒性心肌炎，中医辨证属气阴两虚证。小儿病毒性心肌炎符合1999年《全国小儿心血管会议新修订的病毒性心肌炎的诊断标准》[2]，成人病毒性心肌炎符合1999年《关于成人急性病毒性心肌炎诊断参考标准》[3]。

1.1.3 干预措施 对照组采用西医常规治疗；治疗组采用中医疗法，应用益气养阴类中药，包括中成药、汤剂、静脉输注药物，或辅以西医疗法中的常规治疗，应用药物数量与次数无限制，治疗时间≥4周。

1.2 排除标准 非随机对照试验文献；研究对象为非病毒性心肌炎病人；未完成或已经终止的试验；重复发表的文献；不排除其他干预措施对研究疗效影响的文献。

1.3 评价指标 临床疗效总有效率、心电图期前收缩疗效、心脏射血分数。

1.4 检索策略 通过计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、万方、中国知网及CBM等数据库，并手动检索会议记录及灰色文献。检索时间从建库到2019年9月。中文关键词为“心肌炎”“益气养阴”，英文关键词为“carditis”“myocarditides”“viral myocarditis”“Tonifying qi and yin”“Reinforcing Qi and Nourishing Yin”“Supplementing Qi and Nourishing Yin”“The profit gas raises cloudy”“Yake pension Yam”。中文检索策略以中国知网为例：(SU=“益气养阴” OR SU=“补气养阴” OR SU=“滋补心阴” OR SU=“气阴两虚” OR SU=“气阴两伤”) AND (SU=“病毒性心肌炎” OR SU=“心肌炎”) OR (TI=“益气养阴” OR TI=“补气养阴” OR TI=“滋补心阴” OR TI=“气阴两虚”) AND (TI=“病毒性心肌炎” OR TI=“心肌炎”) OR (KY=“益气养阴” OR KY=“补气养阴” OR KY=“滋补心阴” OR KY=“气阴两虚”) AND (KY=“病毒性心肌炎” OR KY=“心肌炎”) OR (AB=“益气养阴” OR AB=“补气养阴” OR AB=“滋补心阴” OR AB=“气阴两虚”) AND (AB=“病毒性心肌炎” OR AB=“心肌炎”) AND FT=“随机”。

1.5 文献筛查与资料提取 由两位研究人员基于研究内容，根据纳入标准对相关文献进行筛选和整理，筛除重复文献后，若内容相关，下载并阅读全文，以确定最终纳入Meta分析的文献。若遇分歧，与第3位研究人员协商决定，再由第4位与第5位研究人员进行数据提取及分析。对全部文献资料进行整理后，将研究所需的数据提取出来，包括第一作者、发表时间、样本量、病人性别、病人年龄、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等；同时进行文献偏倚风险评估。

1.6 质量评价 在对文献资料进行提取时，为保证文献质量，对所查阅文献内容均进行评价，应用Cochrane协作网偏倚风险评价工具，完成基于随机对照试验的偏倚风险评估。

1.7 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件进行相关数据的统计与分析工作。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)，连续性资料采用均方差(mean difference，MD)或标准化均方差(standardized mean difference，SMD)，置信区间(CI)设置为95%，之后对已纳入文献的相关数据和结果进行异质性检验，若P≤0.1，I2≥50%，表明存在异质性，采用随机效应模型分析；若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型分析。若被纳入研究数量超过10个，采用漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献基本情况 最初检索获得文献532篇，进行严格筛查最终纳入15篇，全部文献均为中文的随机对照试验，文献检索流程见图1。本研究共纳入1 231例病人，其中治疗组616例，对照组615例。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入研究的质量评价 纳入的15项研究评估文献质量实施过程包括7方面，即随机分配方法、分配方案隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。多数已纳入的随机对照试验，通过质量评估得到的结果不理想，即整体研究质量相对较低。2项[13，17]采用随机数字表法，并完成随机分组，1项[16]采用就诊顺序单双号完成随机分组，余12项针对病例实施的随机分组未找到具体方法和手段。2项[6，10]提及单盲但无足够信息判断为低风险或高风险，其余13项研究均未提及盲法。纳入研究均未提及采用分配方案隐藏方法，所有研究对其他偏倚不涉及。纳入文献偏倚风险图、质量评价图，详见图2、图3。

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 纳入文献质量评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率 纳入的15项随机对照试验[4-18]均报道了临床总有效率，共1 231例病人，异质性检验结果显示：χ2=3.92，P=1.00，I2=0，纳入的研究无异质性，采用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果显示：治疗组总有效率优于对照组，差异有统计学意义[Z=7.77，OR=3.78，95%CI(2.70，5.29)，P<0.000 01]。详见图4。漏斗图中各点分布对称性尚可，提示本研究纳入的15篇文献发表偏倚度较小，详见图5。

图4 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

图5 临床疗效总有效率的漏斗图

2.3.2 心电图期前收缩疗效 纳入的6项随机对照试验[4-6，8，10，12]报道了心电图期前收缩疗效，共270例病人。异质性检验结果显示：χ2=0.79，P=0.98，I2=0，纳入的研究无异质性，采用固定效应模式合并统计量。Meta分析结果显示：治疗组心电图期前收缩疗效优于对照组，差异有统计学意义[Z=4.25，OR=3.61，95%CI(2.00，6.52)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组心电图期前收缩疗效比较的Meta分析森林图

2.3.3 心脏射血分数 纳入的6项随机对照试验[4-8，14]报道了心脏射血分数，共219例病人。异质性检验结果显示：χ2=1.40，P=0.92，I2=0，纳入的研究无异质性，采用固定效应模式合并统计量。Meta分析结果显示：治疗组心脏射血分数高于对照组，差异有统计学意义[Z=6.76，MD=6.59，95%CI(4.68，8.50)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组心脏射血分数比较的Meta分析森林图

2.4 安全性评价 纳入的15项随机对照试验中，6项未提及是否出现不良反应，7项未出现不良反应，陆峰等[7]报道治疗组与对照组5例病人出现轻度胃肠道不良反应，陈婷等[18]报道治疗组1例病人出现恶心、腹泻，所有研究均无因不良反应而终止治疗者。

3 讨 论

本研究采用Meta分析方法系统评价益气养阴法治疗病毒性心肌炎的临床总有效率、心电图期前收缩疗效、心脏射血分数，根据Meta分析结果，与西医常规治疗相比，益气养阴法治疗病毒性心肌炎可有效提高临床疗效，改善心电图期前收缩疗效及心脏射血分数。因此，采用益气养阴法治疗病毒性心肌炎取得一定疗效，并通过这些数据为这种方法的科学性提供循证医学依据。

病毒性心肌炎是临床常见的心血管系统疾病之一，病人临床表现与病变程度范围有关，轻者无症状，重者可出现心力衰竭、心源性休克甚至死亡。动物实验表明，在抑制病毒生长和清除中，中和性抗体的产生和T单核炎细胞在心肌细胞中表达发挥了重要作用，T细胞介导的免疫参与病变的发病机制[19]。世界卫生组织明确提出心肌炎是原发性心肌衰竭的原因之一，可引发心脏功能丧失、心肌细胞重塑及纤维化，最终发展为扩张型心肌病[20]。

病毒性心肌炎在中医学中无明确病名，根据临床表现归属于“心悸”“怔忡”“温病”等范畴。因外感邪毒控制不当，沿肺经入里，侵袭心包络脉，清代叶天士《温热论》言：“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”[21]，病机总属本虚标实，虚实夹杂之证，以气阴两虚证为多见，或夹毒、夹瘀、夹痰，临床表现为发热、全身酸痛、咽痛、恶心、呕吐等外感症状与心悸、胸闷、气短、乏力等心血管系统症状。气阴两虚为病毒性心肌炎的发病之本，是重要的病理变化，益气养阴法在中医治疗“八法”中属于补法，是治疗病毒性心肌炎的重要方法和有效途径，运用补法，达到扶正祛邪、强心复脉之效。

本研究共纳入文献15篇，这些文献全面、系统地论述益气养阴法治疗病毒性心肌炎，查阅文献过程发现存在以下不足：纳入的15篇随机对照试验虽均使用随机分配方法，但多数文献对具体的分配方案无详细分析与描述，同时对分配隐藏未进行介绍，因而对是否存在选择性偏倚无法确定；已纳入的15篇随机对照试验，仅1篇[7]随机对照试验提及随访，故无可靠的随访数据评价治疗病毒性心肌炎的远期疗效及复发率。由此可见，由于上述因素的影响，本次Meta分析得到结论的可靠性无法完全保证。现有研究证据表明：运用益气养阴法治疗病毒性心肌炎具有明确的疗效，但需要更严谨的临床研究来提高证据的质量。