活血化瘀法联合常规疗法治疗脑心综合征的Meta分析

郭智钰，滕羽鸥，曹天雨，任俊逸，王梓亭，孟 伟△

1北京中医药大学东直门医院，北京100700；2北京中医药大学；3卡罗林斯卡医学院环境医学院

脑心综合征（cerebral-cardiac syndrome，CCS）是指因急性脑血管疾病引起的继发性心脏损伤，主要表现为心电活动紊乱及心脏功能异常［1］。左心室壁运动异常，同时排除冠状动脉责任血管病变，是构成诊断的重要因素［2-3］。目前我国的急性脑血管病发病率约为1596/10万［4］。脑心综合征是脑卒中较为常见的并发症。据文献统计，13%～29%的缺血性脑卒中患者会出现心脏收缩功能异常［5-6］，65%的患者会出现新发心电图异常［7］，脑心综合征是患者死亡的独立危险因素［2］。目前，CCS的病理机制尚无定论，西医治疗较为被动，主要以早期监测、对症治疗为主，有效的预防和明确的干预措施尚在探索中［8］。

中医方面，有观点认为CCS属于中风合并心悸、中风合并胸痹的范畴，治疗主张“脑心同治”［9］，能够有效改善预后［10］。脑心在生理上联系密切；督脉“入络脑，贯心”，足太阳膀胱经“属脑，络心”，络脉是心脑相连的生理基础；脑心综合征并发于“中风”之后，其共同的病机基础在于“血瘀”，而活血化瘀是治疗血瘀证的基本疗法。目前国内多项随机对照试验证实中医活血化瘀法联合常规疗法治疗脑心综合征有效，并初步探讨了中医药疗法的作用靶点和干预机制［11］。但目前相关临床试验的研究质量及临床疗效并未得到客观评价；因此有必要对中医药治疗该病的疗效进行系统评价，为中医药治疗脑心综合征提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源计算机检索CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase数据库，搜集中英文公开发表的关于联合中药治疗脑心综合征的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时限均从建库至2020年6月。

1.2 检索策略采用主题词和自由词相结合的检索方式。中文检索词包括：脑心综合征、活血化瘀、中医、中医药、辨证治疗。英文检索词包括：brain heart syndrome、cardio cerebral syndrome、neurogenic stunned myocardium、promoting blood and removing stasis、bloodactivating and stasis-resolving therapy、Huoxue-huayu、Chinese medicine、Chinese traditional、Chinese herbal，并选择RCT研究。

1.3 纳入标准纳入：1）研究类型：RCT研究。2）研究对象：纳入符合急性脑血管疾病并发脑心综合征诊断标准的患者。3）干预措施：（1）对照组采用急性脑血管疾病常规治疗，试验组在对照组的基础上联合活血化瘀类中药治疗（纳入文献中明确说明所采用的中药疗法主要为“活血化瘀”，或所采用的中成药、中成药注射剂说明书明确提及“活血化瘀”功效，剂量、剂型、用法及疗程不限）。（2）对照组采用急性脑血管疾病常规治疗联合西药治疗心脏并发症（如心律失常），试验组在对照组的基础上联合活血化瘀类中药治疗。4）结局指标：（1）主要结局指标：临床有效率；（2）次要结局指标：心律失常发生率、心电图缺血性ST-T改变率、心肌酶水平异常率、心功能异常率、美国国立卫生研究院卒中量表评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）；（3）安全性指标：不良反应发生率及具体记录。其中，临床有效率为临床症状及心脏功能改善情况。

临床有效率（%）=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%

1.4 排除标准排除：1）非活血化瘀疗法；2）非临床研究；3）结局指标不包含观察的主要结局指标；4）对照或共同干预措施含中药；5）干预措施中含有除外活血化瘀方案的其他措施的研究。

1.5 质量评价由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定是否纳入。并按照Cochrane系统评价手册5.3.0版（Cochrane Reviewer´s Handbook 5.3.0），针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则经讨论解决或由第三方协助解决。评价内容包括：1）是否是随机序列；2）是否有分配方案隐藏；3）是否对受试者和工作人员采用盲法；4）是否对结果数据的评估采用盲法；5）结果数据的完整性；6）选择性报告研究结果；7）其他偏倚来源。

1.6 观察指标对被纳入研究患者的临床疗效、心电图指标、神经功能缺损评分及安全性方面进行Meta分析。

1.7 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。计量资料治疗组与对照组的NIHSS分数采用为效应指标，NIHSS的差值采用均数差（MD）为效应量，纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献2528篇，经逐层筛选后，最终纳入25个RCT［12-36］，共计2936例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献特征纳入研究文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的25篇文献基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率共25项研究［12-36］报道了临床总体有效率，共纳入2936例患者。其中24项研究［12-35］以临床症状、心脏功能（心电图疗效、心肌酶水平、心功能水平或其中1～2项）为主要疗效标准，1项研究［36］以NIHSS评分、心脏功能为主要疗效标准。各研究间无明显异质性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效应模型，可知观察组临床总体有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.26，95%CI［1.21，1.30］，P＜0.000 01）。见图2。

图2 两组临床有效率比较的森林图

2.3.2 心律失常率共有13项研究［13-15，18-19，22-24，26-27，30，33，36］报道了治疗前后的心律失常例发生例数，共纳入958例患者，各研究间无明显异质性（P=0.74，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果显示试验组治疗后的心律失常数低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.41，95%CI［0.32，0.52］，P＜0.000 01）。见图3。

图3 两组心律失常率比较的森林图

2.3.3 ST-T异常率共有7项研究［13，19，22，24，26-27，36］报道了治疗前后的心电图缺血性ST-T段改变例数，共纳入721例患者，各研究间具有轻度异质性（P=0.39，I2=5%），采用固定效应模型分析，分析结果显示试验组治疗后的ST-T改变例数低于对照组，差异具有统计学意义（RR=0.34，95%CI［0.27，0.42］，P＜0.000 01）。见图4

图4 两组ST-T异常率比较的森林图

2.3.4 心肌酶水平异常率 共有6项研究［13，19，24，26-27，36］报道治疗前后的心肌酶水平升高的例数，其中共纳入161例患者，异质性检验结果显示各研究间无明显异质性（P=0.91，I2=0%），采用固定效应模型，分析结果显示试验组在治疗后心肌酶异常水平的患者例数少于对照组，差异有统计学意义（RR=0.37，95%CI［0.21，0.66］，P=0.000 8）。见图5。

图5 两组心肌酶水平异常率比较的森林图

2.3.5 心功能水平异常率共有3项研究［24，27，36］报道治疗前后心功能异常的例数，共纳入25例患者，异质性检验结果显示各研究无明显异质性（P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型，分析结果显示试验组在治疗后的心功能异常数与对照组比较，差异无统计学意义（RR=0.40，95%CI［0.16，1.00］，P=0.05）。见图6。

图6 两组心功能水平异常率比较的森林图

2.3.6 NIHSS评分其 中5项 研 究［21-22，26，35-36］报道了NIHSS的评分，包括727例患者，异质性检验结果显示各研究间存在重度异质性（P＜0.000 01，I2=92%），进行敏感性分析，发现剔除任何一项研究未能减少研究间异质性，采用随机效应模型分析，可知试验组治疗后的NIHSS评分、神经功能缺损程度均低于对照组［MD=-4.43，95%CI（-6.27，-2.59），P＜0.000 01］。见图7。

图7 两组NIHSS评分比较的森林图

2.3.7 不良反应发生率共有5项研究［16，18，20-21，23］报道了不良反应发生事件，共纳入460名患者，常见不良反应包括心动过缓、肝酶升高、转氨酶升高、咳嗽、胃肠道反应（腹泻、呕吐等）、应激性溃疡、低血压、头晕等，罕见不良反应为皮疹；异质性检验结果提示各项研究间具有中度异质性（P=0.09，I2=51%），考虑是样本量较小所致，对其进行亚组分析，结果显示中成药组不良反应发生率低于对照组（RR=0.41，95%CI［0.23，0.74］，P=0.003），中药注射组、试验组不良反应发生率低于对照组（RR=0.52，95%CI［0.32，0.84］，P=0.008）。见图8。

图8 中药剂型亚组不良反应比较的森林图

2.3.8 发表偏倚分析采用倒漏斗图对临床有效率进行发表偏倚的分析，所有RCT研究分布于“漏斗”内部，显示所纳入的研究异质性较小；使用R软件采用Egger’s法对漏斗图进行不对称检验，P=0.3704，说明漏斗图大致对称，不存在明显的发表偏倚；其余研究项目因纳入研究较少，无法用漏斗图进行发表偏倚评估。见图9。

图9 文献临床有效率的漏斗图

3 讨论

目前，CCS的病机尚未明确，其发生可能与岛叶皮质、丘脑下部损伤，自主神经功能失调，儿茶酚胺的过度释放以及全身炎症反应相关［5］。近年来，活血化瘀类中药治疗CCS的临床试验不断增加，相关药理学机制方面的研究也取得了一定的进展。研究［37］表明，丹红注射液能够抑制络氨酸羟化酶活性，保护脑部，同时能上调心梗模型中凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表达，起到保护心脏的作用［38］；参松养心胶囊可阻滞心室肌细胞模型中的Na+、K+、Ca2+等多离子通道［39］。研究［18］证实，在西医治疗基础上加用参松养心胶囊可改善患者血清中儿茶酚胺的浓度，降低心律失常的发生率。《素问·痿论篇》言：“心主身之血脉”。心脑以血脉相连，脑得脉中血气濡润方得以发挥正常生理功能。CCS属中医“中风”“心悸”“胸痹”等范畴。临床上虽然个体病机病因较为复杂，但总不外本虚标实，血瘀为重要的病理产物之一，是脑心同病共同的病理基础，瘀血阻滞脑络则经脉失养，发为口眼歪斜、肢体麻木等中风表现；瘀血阻滞心脉则血行不畅，发为胸痹、心悸等。

本研究所纳入文献的对照组治疗方案以处理原发疾病及对症支持治疗为主。试验组在西医常规治疗基础上，加用以活血化瘀功效为主的中药注射剂、中成药或汤药治疗。结果显示，试验组在改善心电图指标、心肌酶水平及神经功能缺损方面优于常规治疗组：在主要结局指标中，联合中药的治疗组的临床有效率更高，在心电图异常率、心律失常率、ST-T异常率、心肌酶水平异常率及NIHSS评分方面明显低于常规治疗组，且能降低不良反应事件发生率。但在心功能异常率方面两组无明显差异，考虑可能与CCS患者患病时间较短，对心脏结构及射血分数的影响相对较小，且治疗时间相对较短，无法在短期内体现出心功能的明显变化相关。

本研究亦存在一定局限性：1）所纳入文献的质量相对较低，应结合临床实际谨慎解释和应用评价结果，纳入的各项研究均未描述随机隐藏方法，未描述是否使用盲法，故应谨慎评估；2）在神经功能改善方面，仅5篇纳入文献对NIHSS评分进行了评价，且存在较大异质性，对于神经功能亦缺乏对远期疗效的评价，不足以评价活血化瘀疗法对于改善神经功能的影响；3）纳入的研究所使用的活血化瘀类中药剂型较多，且包含其他中医治法，患者的中医证型和干预疗程不一致，难以进行大规模的系统评价，无法提供更有力的证据支持；4）本研究未检索灰色文献，可能存在发表偏倚。

综上所述，在常规治疗基础上联合活血化瘀法治疗脑心综合征能够保护心脏，提高临床有效率，降低不良反应事件发生率。活血化瘀法可作为脑心综合征的联合用药，但受纳入研究质量的限制，及中药种类的差异，上述结论尚需要开展更多高质量研究。同时，也提示未来进行此类研究时，应同时选择心脏疾病通用测量指标，增加神经系统功能评定方面及长期疗效评价方面的指标；活血化瘀法治疗不同类型脑血管疾病并发的CCS的作用可做为未来的研究方向。