十宝润肠方治疗泻药依赖性便秘的疗效及作用机制*

李苗华，陈懿榕，葛冰景，傅志泉，李 勇，阙任烨△

1上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海200082；2上海中医药大学附属市中医医院

泻药依赖性便秘是指患者长期如大黄、番泻叶、芦荟等蒽醌类刺激性泻药，引起泻剂成瘾，不服用泻剂则不能自主排便的一种顽固性便秘。主要致病机制为长期口服泻药所致肠壁神经感受细胞的应激性降低，肠壁神经末梢细胞损伤，甚至发生崩解变性［1］。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是脑肠肽的一种，其参与调节胃肠道的感觉、运动、分泌等过程。有研究报道，慢性便秘患者血清中5-HT含量降低［2］。芪榔方是李勇教授治疗慢性功能性便秘的协定方，临床疗效显著［3-4］。本研究在芪榔方基础上结合临床上泻药依赖性便秘的病因病机及患者用药后的反馈信息等，进一步进行组方优化，创立十宝润肠方，为进一步证实该方对泻药依赖性便秘的临床疗效，本次研究拟通过临床随机对照研究的方法加以验证，并通过检测血清5-HT变化，初步探讨其作用机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2019年1月至12月在上海中医药大学附属上海市中西医结合医院、上海中医药大学附属市中医医院就诊的泻药依赖性便秘患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。观察组中男11例，女19例，平均年龄（55.4±17.6）岁；病程12～120个月，平均（67.3±41.7）个月。对照组中男12例，女18例；平均年龄（58.1±20.4）岁；病程12～120个月，平均（75.9±35.8）个月。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准西医诊断标准参考罗马Ⅳ诊断标准［5］制定：在过去的6个月内至少有12周（不必连续）发生以下两项或两项以上：1）1/4以上排便费力；2）1/4以上排便干结或坚硬（参照Bristol粪便性状1型或2型）；3）1/4以上排便时有排便不尽感；4）1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻或阻塞感；5）1/4以上排便时要额外帮助（手指抠挖、盆底按摩）；6）每周自发排粪＜3次；7）没有排稀溏便现象，且不足以诊断肠易激综合征。

1.2.2 中医诊断标准中医诊断标准参考中华中医药学会脾胃病分会《便秘中医诊疗专家共识意见（2017）》）［6］中有关便秘属气阴两虚证的诊断标准。

1.3 纳入标准纳入：1）符合中西医诊断标准且满足泻药依赖特征者；2）1年中间断或持续服用泻药大于6个月，病程＞1年者；3）年龄18～75周岁，性别不限；4）自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.4 排除标准排除：1）合并消化道等器质性病变、心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发疾病者；2）合并精神及有精神疾病史者；3）妊娠期或哺乳期女性；4）肝肾功能明显异常者；5）年龄小于18周岁或大于75周岁者；6）对本研究药物过敏、无法耐受治疗者。

1.5 治疗方法对照组口服商品名：乳果糖口服液（商品名：杜密克，Abbott公司，批号：357227，规格：200 mL/瓶），每次30 mL，早餐时服用，每日1次。观察组给予十宝润肠方，药物组成：黄芪30 g，槟榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，肉苁蓉15 g，全瓜蒌30 g，枳实15 g，生白术60 g，火麻仁30 g，白芍30 g。每次150 mL（由上海雷允上药业代煎），口服，每日1剂。两组疗程均为4周。

1.6 观察指标

1.6.1 便秘自评量表（PAC-SYM）评分采用PAC-SYM便秘自评量表［7-8］评价患者临床症状改善情况，量表主要包括粪便性状（分值范围0～8）、直肠症状（分值范围0～28）、腹部症状（分值范围0～12）3个维度，得分高低与症状的严重程度呈正相关。

1.6.2 便秘生活量表（PAC-QOL）评分采用PACQOL便秘生活量表［9］积分评价患者生活质量改善情况，量表主要包括生理状态（分值范围3～15）、心理状态（分值范围8～40）、担忧度（分值范围12～60）、满意度（分值范围5～20）4个维度，其中得分高低与症状的严重程度呈正相关。

1.6.3 5-HT含量清晨抽取患者肘静脉血5 mL，采用ELISA法（试剂盒由上海西唐生物科技有限公司）检测血清5-HT含量。

1.7 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计量资料符合正态分布的以表示，反之则用最大值（Max）、最小值（Min）、中位数（M）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Mann-WhitneyU检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PAC-SYM量表评分对照组治疗后粪便性状和直肠症状有显著改善（P＜0.05），但对腹部症状无明显改善（P＞0.05）；观察组各症状较治疗前有显著改善（P＜0.05），且在改善直肠症状及腹部症状方面疗效优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后PAC-SYM评分比较（M） 分

2.2 PAC-QOL量表评分两组治疗后PAC-QOL量表评分均较治疗前降低（P＜0.05），观察组在改善生理状态和满意度两个维度较对照组更为明显（P＜0.05）；两组治疗后在改善心理状态和担忧度两个维度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PAC-QOL评分比较（M） 分

2.3 血清5-HT水平观察组治疗前后血清5-HT含量分别为（21.34±4.56）、（28.93±4.17）pg/mL，对照组分别为（22.78±5.44）、（24.66±5.98）pg/mL。治疗后观察组血清5-HT较治疗前显著升高（P＜0.05），对照组血清5-HT水平与治疗前比较，无明显变化（P＞0.05）；两组治疗后组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

泻药依赖性便秘患者肠动力损害的病因尚未完全明了。西医理论认为，长期使用泻药会破坏肠道的正常活动和吸收，使肠壁神经肌肉细胞的感应减少，因而即使肠道内有足够的粪便，也不会产生正常的蠕动和肠道运动反射［10］。5-HT是脑肠肽的一种，它可作为中枢神经系统、肠神经系统以及自主神经系统与胃肠道效应细胞之间进行信息传递的载体，在泻药依赖性便秘的发病过程中具有重要作用。窦迎春等［2］报道称，5-HT在慢性便秘患者血清中含量明显下降，其表达改变与患者年龄、性别及有无临床伴随症状无明显相关性。5-HT有多种受体亚型，有研究表明在慢传输性便秘患者结肠中存在5-HT3受体下调，这一异常表达干扰直肠感觉向中枢及肌间神经丛5-HT的传递，影响肠道正常动力通路，导致便秘［11］。临床研究表明，5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼、格拉司琼等药物，在治疗因化疗药物引起的呕吐的同时，亦会引起便秘，其机制可能是阻断5-HT3受体与5-HT能中间神经元突触的快兴奋性神经传递，进而抑制胆碱能神经元释放乙酰胆碱，使胃肠道平滑肌兴奋性减弱，消化液分泌减少［12］。另外，5-HT4受体激动剂如西沙比利、莫沙必利等临床常用治疗便秘的促动力药物，可以通过刺激肠道肌间神经元，促进胃肠平滑肌的蠕动，同时亦可使神经节后末梢释放乙酰胆碱起正性动力作用［13］。总而言之，5-HT及其部分受体亚型在慢性便秘的发生、发展中起重要作用，而通过药物调节5-HT及其受体表达可能是治疗泻药依赖性便秘的有效方法。

目前西医治疗药物依赖性便秘尚缺乏满意疗效［14-15］。粪菌移植技术由于质量和安全性不可控，制备工艺复杂，供体筛选流程繁琐，无法投入工业量产［16-18］。因此，提高中医药治疗泻药依赖性便秘的疗效显得尤为迫切。十宝润肠方中黄芪健脾胃之气，脾健则气血盛，气血盛则可推动胃肠蠕动；槟榔行气消积，行气而不耗气，两药共为君药。知母、玉竹、白芍滋阴生津润燥。三药共为臣药。枳实行气宽中、通便消胀；生白术健脾生津。两药合用取枳术丸之义。全瓜蒌、火麻仁润肠通便。四药共为佐药。肉苁蓉温阳润肠通便，以阳中求阴，故为使药。十药合用，共奏滋阴润肠，益气通下之功效。

本次研究通过PAC-SYM便秘自评量表及PACQOL便秘生活量表评价十宝润肠方治疗泻药依赖性便秘的疗效。结果表明，十宝润肠方能够显著改善患者粪便性状、直肠症状、腹部症状等，并且在改善直肠症状及腹部症状两方面疗效优于对照组。随着疾病谱的改变，医学模式由传统的生物医学模式转为生物-心理-社会医学模式，疗效评价的主体也随之改变，由“病”发展为“人”，因此患者的生存质量成为目前研究的热点。目前与便秘患者生存质量相关的特异性测定量表有CAS（constipation assessment scale），NBD score（neurogenic bowel dysfunction score）和PACQOL，其中PAC-QOL应用较广。本研究结果显示，两组患者分别经药物治疗4周后，患者PAC-QOL量表中各维度生活质量积分均明显改善，且在改善生理状态及患者满意度两个维度疗效优于乳果糖口服液。另外，研究还发现泻药依赖性便秘患者血清中5-HT含量较健康人显著降低，而十宝润肠方可以显著提高血清5-HT含量，提示其通便作用可能与调节5-HT有关。

综上所述，十宝润肠方临床疗效确切，可显著改善患者生活质量，其机制可能为通过调节脑肠肽分泌，进而改善患者便秘症状。