苦碟子治疗老年射血分数保留的心力衰竭对血清BNP、CGA和CypA水平的影响

赵怡雯，雷红涛

上海市第六人民医院南院/奉贤区中心医院，上海201499

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是常见的心力衰竭类型，其发病机制较为复杂，治疗手段多样［1］。目前西药治疗主要以对症支持治疗为主。中药治疗该病具有良好的临床疗效，能够缓解临床症状，改善左室舒展功能，降低远期死亡率，是当 前治 疗HFpEF的重 要方法［2］。脑钠 肽（brain natriuretic peptide，BNP）是诊断心力衰竭严重程度的重要指标，亲环素A（cyclophilin A，CypA）和嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CGA）作为心肌损伤、心肌重构和心力衰竭严重程度的重要指标，对心力衰竭长期死亡率具有重要的相关性［3］。本研究发现，苦碟子联合西药治疗老年HFpEF具有较好的疗效，并且对机体BNP、CGA和CypA水平具有明显的抑制作用，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2017年1月至2018年12月在上海市第六人民医院南院/奉贤区中心医院就诊的老年HFpEF患者110例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例。观察组中男27例，女28例；年龄60～80岁，平均（71.61±6.12）岁；病程1～10年，平均（6.85±2.18）年；心功能分级：Ⅱ级31例，Ⅲ级16例，Ⅳ级8例。对照组中男25例，女30例，年龄60～80岁，平均（72.23±5.76）岁；病程1～10年，平均（6.68±1.98）年；心功能分级：Ⅱ级29例，Ⅲ级17例，Ⅳ级9例。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合HFpEF诊断标准［4］者；2）年龄60～80岁者；3）心功能Ⅱ～Ⅳ级者；4）经医院伦理委员会审核通过，且签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）伴有心包疾病、高血压性心脏病、心脏瓣膜疾病、肥厚性心肌病和限制性心肌病、血液病、免疫性疾病或肿瘤者；2）心、肝、肾和肺等重要脏器功能不全者；3）哺乳期和妊娠期妇女；4）伴有精神性疾病和智力低下者。

1.4 治疗方法两组予以常规治疗：包括调整生活方式、休息、吸氧等基础治疗，并根据病情予以洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂等治疗。对照组予以曲美他嗪（施维雅天津制药公司，批号：H20160387，规格：20 mg/片），20 mg/次，每日3次，口服。观察组在对照组的基础上予以苦碟子（沈阳双鼎制药有限公司，批号：16070329，20 mL/支）50 mL+生理盐水250 mL，静脉输注，每日1次。两组均治疗4周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效根据中医证候评分和心功能分级进行疗效评价［5］。显效：症状完全消失，中医证候评分减少≥70%，心功能分级改善Ⅱ级及以上。有效：症状有所缓解，中医证候评分减少30～69%，心功能分级改善Ⅰ级。无效：症状未见明显缓解，中医证候评分减少＜30%，心功能改善不足Ⅰ级。恶化：症状加重，心功能和症状评分加重。

1.5.2 心功能采用6分钟步行试验（6 minute walk test，6MWT）评价患者心功能状态。

1.5.3 心电指标采用24 h心电监护仪检测QRS波，平面QRS-T夹角，窦性心博R-R间期标准差（sinus heartbeat RR interval standard deviation，SDNN），R-R间期超出50 ms的搏动次数占比（percent of the number whose difference between adjacent NN interval were more than 50 ms，pNN50）和三角搏动指数（triangular beat index，TI）。采用Vivid型彩色多普勒超声仪（美国GE公司）检测患者舒张末期左室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWTd），左室舒张末期内径和舒张早期（E峰/A峰）与末期二尖瓣峰值速度比值（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）。

1.5.4 血液指标采用酶联免疫吸附法检测BNP、CGA和CypA水平，试剂盒采用美国罗氏公司的配套试剂盒。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料采用表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组显效32例，有效19例，无效3例，恶化1例，总有效率，92.73%（51/55）；对照组显效14例，有效28例，无效9例，恶化4例，总有效率76.36%（42/55）。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 6MWT及24 h心电监护仪检测指标两组治疗前6MWT、QRS时间、平面QRS-T夹角、SDNN、pNN50和TI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组6MWT、SDNN、pNN50和TI均较治疗前明显升高（P＜0.01），QRS时间、平面QRS-T夹角水平较治疗前明显降低（P＜0.01）。两组治疗后上述指标比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组治疗前后6MWT及24 h心电监护仪检测指标比较（）

表1 两组治疗前后6MWT及24 h心电监护仪检测指标比较（）

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组TI 17.86±4.28 23.91±4.14a 17.29±4.39 20.66±4.92a 0.690/3.748 0.492/0.000例数55对照组55时间治疗前治疗后治疗前治疗后t治疗前/t治疗后P治疗前/P治疗后66MWT（m）205.61±36.48 496.34±61.37a 206.34±38.16 397.67±55.81a 0.103/8.213 0.919/0.000 QQRS（ms）71.86±22.75 43.34±25.67a 72.46±23.49 57.61±27.18a 0.136/2.831 0.892/0.006平平面QRS-T夹角（°）116.34±17.51 97.61±8.67a 115.87±16.72 102.64±9.26a 0.144/2.941 0.886/0.004 SDNN（ms）66.63±12.61 108.61±21.61a 67.14±11.69 97.19±18.78a 0.220/2.958 0.826/0.004 pNN50（ms）5.17±2.17 9.35±3.15a 5.09±2.08 7.26±3.07a 0.197/3.524 0.844/0.001

2.3 心脏超声指标两组治疗前E峰/A峰、LVEDd和LVPWTd水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组E峰/A峰水平较治疗前明显升高（P＜0.01），LVEDd和LVPWTd水平较治疗前明显降低（P＜0.01）。上述指标，治疗后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.4 BNP、CGA和CypA水平两组治疗前BNP、CGA和CypA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组均较治疗前降低（P＜0.01），且观察组降低更明显（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后心脏超声指标及血液指标比较（）

表2 两组治疗前后心脏超声指标及血液指标比较（）

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组CypA（ng/L）105.65±18.37 52.68±13.54a 107.71±19.42 85.57±16.95a 0.572/11.244 0.569/0.000例数55对照组55时间治疗前治疗后治疗前治疗后t治疗前/t治疗后P治疗前/P治疗后E峰/A峰0.84±0.21 1.37±0.26a 0.86±0.27 1.22±0.31a 0.434/2.750 0.665/0.007 LVEDd（mm）56.27±8.37 50.39±4.91a 55.64±8.16 53.16±5.43a 0.400/2.806 0.690/0.006 LVPWTd（mm）10.61±0.83 9.55±0.59a 10.52±0.79 9.91±0.68a 0.583/2.966 0.561/0.004 BNP（pg/L）296.46±68.64 156.67±31.85a 291.83±72.75 204.38±45.68a 0.343/6.354 0.732/0.000 CGA（μg/L）94.67±14.62 48.64±9.16a 95.16±15.76 54.77±10.92a 0.169/3.190 0.866/0.002

3 讨论

HFpEF是一种慢性渐进性疾病，属于心力衰竭的前期阶段。HFpEF占全部心力衰竭的50%左右，其5年生存率仅为50%左右。对HFpEF的治疗迄今为止仍没有特效药物，国内外研究发现，在对因治疗的基础上注重整体治疗策略对HFpEF预后改善具有明显作用。中医学注重整体观念，强调从宏观方面调控机体功能，从而达到治疗效果。

曲美他嗪是一种能量代谢性药物，可提高心肌细胞对葡萄糖的利用，对机体的ATP合成具有促进作用，从而达到改善心肌缺血的作用［6-8］。本研究采用苦碟子联合曲美他嗪治疗HFpEF疗效明显优于对照组，说明苦碟子能够提高疗效。苦碟子的主要成分有黄酮类、腺嘌呤核苷和异黄酮类等，具有活血止痛，降低周围血管阻力，改善血液高凝状态扩展血管的作用［9-12］。

本研究结果显示苦碟子联合曲美他嗪治疗HFpEF恢复进心肌功能控制炎症并效改善患者左室的舒张功能；有助于增加冠状动脉血流量；有效逆转心肌的肥厚程度，防止心肌耗氧；促进左室功能进一步改善，从而达到提高6MWT和E峰/A峰值，降低LVEDd和LVPWTd水平的作用。本研究结果表明，苦碟子联合曲美他嗪治疗HFpEF能够明显降低QRS时间和平面QRS-T夹角度数，提高SDNN、pNN50和TI水平，说明苦碟子能够明显改善心率变异和QT离散度。心率变异性指标是反映心肌缺血、交感和副交感平衡损伤的指标［13］。QT离散度是翻译心肌复极一致性和稳定性的指标，与心血管不良事件具有密切联系［14］。本研究结果表明，苦碟子能够明显改善心肌变异性和QT离散度，从而达到改善心肌功能的作用。

BNP水平与心室内的压力和心室肌损伤具有密切关系，当左心室压力增高时，心室分泌BNP明显升高，故BNP是反映左室功能的重要指标［15］。CGA是颗粒蛋白家族中的重要成员，当心力衰竭发生时神经内分泌系统囊泡中的CGA释放到胞外，引起血液循环中的CGA和BNP水平升高，其升高水平与心力衰竭严重程度呈正相关［16］。现有研究［17］发 现，CGA与左室射血分数呈负相关，与LVEDd和LVPWTd呈正相关，认为对于评价心功能具有重要价值。CypA在心力衰竭产生过程中可激活核因子-κB通路，促进血管平滑肌的增生［18］，对血管进行重塑，同时还可诱导更多炎症细胞的分泌［19］。当机体处于应激状态时，CypA水平出现明显升高，并且随着心力衰竭严重程度成正比。本研究结果证实苦碟子联合曲美他嗪治疗HFpEF能够提高疗效，可能与降低机体血清BNP、CGA和CypA水平有关。

综上所述，苦碟子治疗老年HFpEF的疗效确切，具有明显改善症状和心功能，其机制可能与机体的BNP、CGA和CypA水平降低有关。