我国学者积极开展COVID-19防治研究并取得重要成果

徐 莉，葛瑾茹，张玲玲，魏 伟

(安徽医科大学临床药理研究所、抗炎免疫药物教育部重点实验室、安徽省高校抗炎免疫药物协同创新中心，安徽 合肥 230032)

2019年12月，我国湖北省武汉市出现不明原因的肺炎，传播性极强。2020年1月份引起广大医院、科研工作者以及国家有关部门的警惕。经相关病毒分离、基因组测序、核酸检测等，最终致病源被中国疾病控制防御中心确定为新型冠状病毒[1]。2020年1月12日世界卫生组织(World Health Organization，WHO)正式将其命名为“2019新型冠状病毒”(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，国际病毒分类委员会将其命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-COV-2)[2]。2月11日，WHO将2019-nCoV感染的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。截至2020年5月31日，我国累计COVID-19确诊病例为85 000余例，累计死亡病例为4 600余人，死亡率约为5.46%。国外累计确诊病例为621 000余例，累计死亡病例超过37万例，死亡率为约6.01%。SARS-COV-2具有极强的传染性，严重危害人类健康和公共安全，目前还没有适用于新型冠状病毒的特异性药物和疫苗。疫情的爆发促进我国医药、卫生预防领域的研究工作者开展新冠肺炎相关研究工作，并在国内外医药期刊发表大量文章。本文通过中国知网，对2020年1-4月期间我国学者发表在国内医药期刊的新冠肺炎相关文章进行分析总结。发现刊载新冠肺炎文章的期刊杂志多而广、研究机构多、研究内容全面，以及多途径治疗措施，这些研究成果和诊治经验为全球疫情国家防治新冠肺炎提供了重要参考。

1 刊载新冠肺炎文章的期刊杂志多而广

以中国知网数据库(CnKI)为来源，设定检索方式 “主题=新型冠状病毒肺炎”进行检索，检索年限为2020年1月12号至2020年4月10号，共检索出3 264篇相关文献。因本研究重点探索医学领域新冠肺炎的研究热点，故剔除掉非医学相关文献后共纳入2 528篇相关文献。目前2 528篇相关文献由273家杂志期刊发表。发表相关文献多于20篇的有31家杂志。发表相关文献多于40篇的有16家杂志。其中排名前五位的是中医杂志发表论文80篇、全科护理发表论文79篇、中草药发表论文72篇、中国药业发表论文70篇、中华医院感染学杂志发表论文69篇。杂志名称详情见Tab 1。

Tab 1 Literature journals on COVID-19 published by CNKI

2 参与研究COVID-19的机构多

研究新冠肺炎的机构多，包括医院、高校、科研院所和制药企业。并且这些机构之间又存在高校与医院、医院与医院、医院与企业以及跨区域医院间的合作。

2.1 医院其中医院相关研究较多，包括全国各地多家医院。其中华中科技大学同济医学院附属同济医院发表相关文献最多，为171篇。发表文献大于20篇的有59家医院。发表论文在50-100篇的有7家医院。发表论文多于100篇的有4家医院，包括华中科技大学同济医学院附属同济医院、解放军总医院、四川大学华西医院和华中科技大学同济医学院附属协和医院。见Tab 2。

Tab 2 Literature of COVID-19 on CNKI published by hospitals

2.2 高等学校高等学校(简称高校)也是本次防疫控疫研究中重要主力军。武汉市华中科技大学同济医学院发表论文最多，高达245篇。由Tab 3可见，发表论文大于20篇的有48所高校。发表论文多于200篇的有3所高校，包括华中科技大学同济医学院、首都医科大学和四川大学。发表论文在100-200篇的有7所高校，包括北京大学、中南大学、复旦大学等。发表论文在50-100篇的有10所高校，包括海军军医大学、上海中医药大学等。除了几所综合性985高校积极参与新冠肺炎研究，在所有医科类高校中，中医药大学在所有高校中占比最大，约占34%。从参与研究的高校来看，反映了中医药在防疫控疫发挥重要作用。

Tab 3 Literature of COVID-19 on CNKI published by universities

2.3 科研院所除了医院和高校，全国各地各类科研院所也积极参与新冠肺炎研究工作，包括中国中医科学院、中国疾病预防控制中心、中国社会科学院、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、各类国家重点实验室、病毒所、各地公共卫生疾控中心等。中国中医科学院侧重于从中医角度探讨COVID-19的病因病机以及各类中药对于COVID-19的防治策略、作用机制。中国疾病预防控制中心则主要侧重于指导各类机构、场所对于新型冠状病毒的防治策略。中国社会科学院主要是对新型冠状病毒的社会学研究等。见Tab 4。

2.4 制药企业此外，许多制药企业在防疫控疫研究中积极开展防治药物的开发和临床试验。由Tab 5发表的论文看，大的制药企业不乏其中，包括天津红日药业股份有限公司、浙江康恩贝制药股份有限公司、华润三九医药股份有限公司、江苏正大天晴药业集团股份有限公司以及一些生物科技企业等。这些企业大都与医院或者高校合作着重于对COVID-19的研究。

3 研究内容广而全面

研究新冠肺炎涉及的内容广而全面，包括新冠肺炎发病机制、COVID-19病毒抗体检测、新冠肺炎诊断、疫情防控策略和疫苗研发、治疗药物研发等。

Tab 4 Literature of COVID-19 on CNKI published by scientific research institutions

3.1 COVID-19发病机制

3.1.1血管紧张素转化酶II(angiotensin converting enzyme 2, ACE2) 在我国学者发表的新冠肺炎相关文献中，其中有200余篇SARS-COV-2感染机制相关文献。发现SARS-COV-2的作用受体为ACE2[3]。有研究对SARS-CoV受体识别结构研究已经确定了SARS-CoV spike蛋白与其宿主受体ACE2之间的关键相互作用，冠状病毒spike蛋白的受体结合区(receptor binding domain，RBD)和人的ACE2结合可使病毒侵入宿主细胞，导致SARS-CoV的跨物种和人传人[4]。2019-nCoV RBD的序列，包括直接接触ACE2的受体结合基序(receptor-binding motif，RBM)，与SARS-CoV的序列相似，强烈提示2019-nCoV以ACE2为受体。其次，SARS-COV-2 RBM中的几个关键残基(尤其是Gln493)与人类ACE2存在相互作用，且相互作用的程度与2019-nCoV对人类细胞的感染能力相一致。

Tab 5 Literature of COVID-19 on CNKI published bypharmaceutical enterprises

3.1.2细胞因子风暴 细胞因子风暴指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如肿瘤坏死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-12、、IL-8、干扰素-α(interferon-α，IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等在体内不受调控的过度释放的现象。SARS-COV-2诱发的细胞因子风暴参与的细胞因子有IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α、IFN-γ、G-SCF、CXCL10、CCL2、CCL3等[5]。其中，血清IL-6水平作为评估细胞因子风暴严重程度的一个重要指标，且细胞因子风暴可能与疾病严重程度有关，可能是导致新冠肺炎患者病情加重甚至是死亡的一个重要原因。

3.1.3淋巴细胞减少导致机体免疫缺陷 淋巴细胞是机体免疫系统的核心成分，在对抗病毒入侵中发挥重要作用。在一项《武汉市重症SARS-COV-2肺炎患者的临床病程和结局：一项单中心，回顾性观察研究》的研究中，针对武汉金银潭医院52例重症分析发现，有44例(85%)COVID-19病人出现淋巴细胞减少症状[6]。南京市第二医院联合南京大学的团队以及钟南山院士团队的研究也表明约有82.1%的患者出现T、B淋巴细胞减少症状。这一系列的数据提示新冠肺炎患者出现明显的淋巴细胞亚群失衡，从而造成免疫功能缺陷，这种情况在重症患者上更为严重[7]。

3.1.4中医“疫毒” 对我国最早在先秦时期我国就对传染病就有了一定的认识，从中医角度描述疫病病因为特殊疫气侵袭人体。中医认为湿阻气机，脾肺失调是COVID-19的主要致病因素，湿蕴上焦，阴伤燥热是轻症COVID-19的主要病因及特征，湿毒侵肺，扰动营血是重型和危重型的病因病机，恢复期的COVID-19患者则表现为气阴两虚，邪伏少阴[8]。

3.2 COVID-19病毒抗体检测诊断从中国知网查阅2020年1-4月份发表COVID-19相关文献发现，SARS-COV-2抗体检测诊断标准发表文献单位主要以医院为主。目前临床上确诊COVID-19的方法主要以实时荧光RT-PCR检测SARS-COV-2核酸阳性、咽拭子核酸检测为阳性、SARS-COV-2蛋白特异性抗体的血清学抗体检测、病原体鉴别等生物方法以及再结合影像学特征诊断为主[9]。核酸检测是确诊COVID-19的最主要方法，同时CT辅助检查表现为100%磨玻璃影和63%实变，重症患者比非重症患者更容易出现肺部实变阳性[10]。COVID-19 在临床上表现为发热、干咳、 呼吸困难、肌肉或关节痛、腹泻和肺炎，严重时可导致呼吸衰竭甚至死亡[11]，影像学上表现为肺部多发小斑片影或多发磨玻璃影，严重者出现肺实变。少部分患者可有痰多、头痛、咯血及腹泻，超过半数患者在8 d左右出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和促凝血功能障碍[12]。

3.3 SARS-COV-2疫苗研发类型及其进展疫苗是预防和治疗SARS-COV-2感染的新冠肺炎最有效的方法。目前包括中国在内的20多个国家已经成功分离出SARS-COV-2毒株，并开展了疫苗的研发，包括病毒载体疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗(mRNA 疫苗和 DNA 疫苗)等。目前我国已有5个疫苗获批进入临床试验，其中陈薇院士的腺病毒载体疫苗首个获批进入临床研究，已经在2020年3月底完成了Ⅰ期临床受试者的接种工作，并且在4月9号开始招募Ⅱ期临床试验实验者，这是全球首个启动Ⅱ期临床研究的SARS-COV-2疫苗品种。

灭活疫苗也已经在4月13号被批准开始临床试验。灭活疫苗是用完整的病毒组成，在制备的过程中通过理化方法灭活其致病性并且保持病毒部分或全部的免疫原性，进而制备出候选疫苗。针对新冠肺炎，国药中国生物武汉制品研究所已完成新冠疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验盲态审核，疫苗接种者均产生高滴度中和抗体，且无严重不良反应。其他几条技术路线的疫苗我国也在不断加快推进，已经在4-5月份批准临床试验。见Tab 6。

4 新冠肺炎治疗措施多途径研究

在COVID-19发表相关文献中有关COVID-19治疗方案多而广，既有抗病毒治疗，也有提高机体免疫力治疗；既有西药治疗，也有中药调理和中西医结合治疗等。

4.1 抗病毒治疗抗病毒药物是一类用于预防和治疗病毒感染的药物。抗病毒药物多在其复制繁殖的不同阶段抑制其繁殖所需的酶，从而阻断其复制。抗病毒药物一般可分为核苷类、非核苷类、蛋白酶抑制剂以及其他类药物。阿比多尔为最常用抗病毒药物,在COVID-19的治疗上使用率高达98%。具体药物详情见Tab 7。

Tab 6 Research progress of various vaccines

Tab 7 Use of antiviral drugs in COVID-19 patients

Tab 8 Drugs to improve body’s immunity

Tab 9 Clinical use of TCM for COVID-19 treatment

4.2 提高机体免疫力治疗目前没有针对 COVID-19的特效疗法，临床治疗策略相对保守，治愈患者中90%都是轻型患者，依赖的主要是患者自身的免疫力。因此，免疫疗法在COVID-19的治疗过程中就显得尤为重要。

4.3 既有西药治疗，也有中药调理和中西医结合治疗在抗疫的过程中，中医药疗法逐渐得到认可，并取得了显著疗效。2020年2月1日，武汉市新型冠状病毒感染的肺炎中医药专家组研究制定了《新型冠状病毒感染的肺炎中医药居家预防推荐方案》，张伯礼院士提出：“中医药全程参与此次疫情的防治工作，全程发挥作用，彰显了中医药的特色和优势。”中医的辨病和辨证治疗在此次疫情中的预防、治疗和康复等方面发挥了重要作用。在临床的应用中提倡中西医结合防治新型冠状病毒肺炎，效果显著。

5 总结与展望

本文通过查阅中国知网COVID-19相关文献，发现研究机构多，包括医院、高校、科研院所和制药企业。研究内容全面，包括发病机制、COVID-19病毒抗体检测、新冠肺炎诊断、疫情防控策略和疫苗研发、治疗药物研发等。治疗措施多途径，既有抗病毒治疗，也有提高机体免疫力治疗；既有西药治疗，也有中药调理和中西医结合治疗等。这些研究成果和诊治经验为全球疫情国家防治新冠肺炎提供了重要参考。

COVID-19是目前人类面临的一个非常严峻的考验。在此次疫情中SARS-COV-2的感染人群潜伏期长，了解它的致病机制、传播途径、治疗药物和预防策略以及以疫苗的在研进展能够在一定程度上减少发病率。目前为止在治疗COVID-19的药物中，中药使用良好，莲花清瘟胶囊、金清感颗粒、疏风解毒胶囊以及中药方清肺排毒汤等在临床疗效观察显示中药治疗COVID-19的有效率高达90%以上，其中清肺排毒汤或将是治疗此次COVID-19 的“特效药”，具有较好的前景。而对于疫苗研发我国目前已有五条疫苗研发路线已申请临床试验。陈薇院士团队研发的腺病毒载体疫苗是全球第一个进入临床II期试验的疫苗，但到目前为止该疫苗号尚未公布临床试验结果，北京科兴中维生物技术有限公司研发的灭活疫苗以及中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合团队研发的灭活疫苗I/II期临床试验结果良好，目前看来该疫苗或将是最具研发潜力的疫苗。WHO科学家预测2021年至少会有一种COVID-19疫苗将准备就绪。相信不久，全球科学研究者将进一步深入开展病毒结构和各蛋白功能及位点的研究,并全面揭示病毒感染的病理机制，最终研发出有效的抗病毒药物及疫苗。