健脾化浊通络法治疗慢性萎缩性胃炎胃癌前病变*

孙霞，倪卫东，许志刚

句容市中医院，江苏 句容 212400

胃癌是逐步形成的。由于饮食、作息等各方面因素的影响，患者将形成慢性浅表性胃炎。该时期的病症一般不会对患者的正常生活造成重大影响，随着病症发展，将会逐渐转变为慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，然后转变成为肠上皮化生(intestinal metaplasia，IM)、异型增生(dysplasia，Dys)，最后将会直接转为胃癌[1]。研究显示，大部分胃癌患者的患病过程均与上述模式相同[2]。胃癌是目前中国发病率最高、患病人群最多的恶性肿瘤性疾病之一，每年至少16万人死于该病症，在肿瘤性疾病致死人数之中具有较高比例[3]。近年来，尽管人们的生活水平和保健意识普遍提高，但是早期胃癌的诊断、治疗比例仍然偏低。且胃癌病因尚不完全清楚，实施针对病因的一级预防较为困难。因此，对胃癌前期病变的研究便成为胃癌二级预防的重要内容之一[4]，及早识别、防治癌前疾病和癌前病变，成为行之有效的方法。

中医药在长期实践中对脾胃疾病有独特的认识。在脾胃疾病治疗方面，中医药也具备十分独特的药理学作用[5]，即多靶点、多层次等，在脾胃疾病预防方面具备十分突出的优点，得到了广大患者的一致好评，具有十分广阔的发展前景。笔者在研究分析的过程中，对健脾化浊通络法治疗CAG癌前病变的临床疗效及其对Hedgehog信号通路的影响进行了仔细观察与分析，并探讨其可能的作用机理，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年6月至2018年6月期间在句容市中医院就诊的CAG伴Dys或者CAG伴IM的患者作为研究对象，共计120例。随机将120例患者分为观察组和对照组，各60例。观察组男37例，女23例；年龄(48.27±5.48)岁；病程(5.42±2.78)年；伴有IM者37例，伴有Dys者28例。对照组男35例，女25例；年龄(50.31±6.47)岁；病程(6.01±1.59)年；伴有IM者39例，伴有Dys者26例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均明确知悉整个治疗过程，签订了知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准根据2012年版中国慢性胃炎共识意见[6]。

1.2.2 中医诊断标准根据2009年版慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见[7]。

1.3 病例纳入与排除标准

1.3.1 病例纳入标准①年龄为20～75岁；②临床症状十分显著，在正式接受我院治疗的前1个月之内通过病理组织学检查以及内径电子胃镜检查等方式证实患有该病症；③患者及其家属自愿、主动接受我院所制定的治疗方案，并在正式治疗之前签订了知情同意书[8]。

1.3.2 病例排除标准①妊娠、正处于母乳喂养期的妇女；②在肾脏、肝脏、心脑等方面具有重大病症；③精神方面存在异常或者具有精神病史以及存在药物滥用病史等；④对本次治疗药物成分有过敏症状；⑤目前正通过药物或者其他方式治疗其他病症[8]。

1.4 治疗方法①观察组：给予健脾化浊通络组方煎剂(科室经验方)，方药组成：法半夏12 g，黄芩8 g，黄连3 g，太子参10 g，甘草6 g，丹参10 g，茯苓10 g，蛇舌草20 g，藤梨根15 g。气虚甚者，加黄芪12 g；中焦虚寒者，加干姜6 g，桂枝6 g；胃络瘀血严重者，加蒲黄6 g，五灵脂6 g；阴虚津亏者，加麦冬 8 g，石斛10 g；肝气郁结者，加钩藤15 g，川芎6 g，白芍10 g。上药均来源于句容市中医院药房，由句容市中医院制剂中心生产，每日1剂，每次约 100 mL，早晚分服。②对照组：给予口服胃复春片，每日3次，每次4片。两组均以3个月为1个疗程，均治疗两个疗程。所有患者在接受治疗的过程中，不得服用其他对本试验造成影响的任何药物。

1.5 观察指标①中医证候评分：通过合理化的方式搭建胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)病例观察表，对患者在治疗过程中的各类情况进行及时记录。患者病症包括两个方面，其一是主要症状，如纳差、饱胀、胃脘痛等；其二是次要症状，如反酸、疲乏等[9]，每一项的分值定义为6分。②胃镜观察：对患者治疗前后分别进行胃镜检查，并留存样本，比较患者胃黏膜情况，该操作检查必须要由同一位医生完成。③病理组织学评价：开展病理组织活检的过程之中，留存4～5块标本，胃窦、胃体、胃角分别取2块、2块、1块。若取样处产生严重病变，那么应当再次活检加取，在治疗前后，活检部位应当保持相同。根据实际分析需求，把PLGC组织学不同变量细化为两种类型，即主要变量、次要变量，其中前者包括不典型增生、萎缩等；后者主要包括幽门螺杆菌、慢性炎症等，最后再参照病变程度作出合理化评分[10]。如果在同一部位采集了多块标本或多块病理切片病程存在较大差异，那么在进行赋值的过程之中，应当以病变最重的为标准。④Hedgehog 信号通路相关因子：免疫组织化学法对胃黏膜sonic hedgehog(Shh)、ptched(Ptch)、smoothened(Smo)和胶质瘤相关癌基因同源物-1(glioma-associated oncogene homolog-1，Gli-1)的蛋白表达水平进行检测。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候评分比较与治疗前比较，两组患者治疗后胃脘痛、饱胀、嗳气、反酸、便溏、消瘦、厌食等证候评分均显著降低(P<0.05)；观察组治疗后以上证候评分低于对照组治疗后(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候评分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后病理评分比较治疗后，两组患者胃黏膜萎缩评分、IM评分、Dys评分均显著低于治疗前(P<0.05)，观察组以上评分均低于同期对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后病理评分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后Hedgehog信号通路相关因子表达比较治疗后，观察组Hedgehog信号通路相关因子Shh、Ptch、Smo以及Gli-1水平显著升高(P<0.05)，且高于对照组治疗后(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后Hedgehog 信号通路相关因子表达比较

3 讨论

在中医学领域之中，并不存在PLGC方面的理论概念，因其是从CAG症状逐步演变而得，所以通常将CAG定义为“胃痞”，可以将其归类至“痞结”范畴之中[11]。一般情况下，该症状主要是由酗酒、湿热、血瘀等原因所致，对胃络造成严重损害，逐步诱发胃黏膜肿胀，长此以往便形成本病症。

沈舒文认为，PLGC常呈虚实夹杂之态，虚主要是指气阴两虚，而实是在虚的基础之上形成毒聚、气滞等，毒瘀交阻是其核心所在，在进行治疗的过程中，应当采取补气养阴、解毒化瘀的方式，将补气、通瘀作为重点[12]。朱西杰认为，PLGC为病邪对胃黏膜长期反复损伤，导致胃黏膜缺氧增生，最终变性，辨治必须从病邪入手，将“邪”作为治疗靶点，多层次多靶点辨治，祛除病邪乃治疗关键[13]。有学者提出，CAG发病多数与浊毒相关，浊毒会造成脾失健运、内生湿浊，应当运用化浊解毒方治疗，破除瘤变，让胃得到濡养，恢复其正常生理功能[14]。袁星星等[15]研究发现，丹芪祛瘀止痛颗粒可通过下调胃黏膜组织中肿瘤坏死因子受体相关因子1、淋巴细胞活化诱导受体及白细胞淋巴瘤/白血病xL表达水平，从而达到治疗气虚血瘀型PLGC的作用。廉艳红等[16]发现，温阳健脾汤对脾胃虚弱型CAG患者有很好的临床疗效。

健脾化浊通络法方中法半夏、白花蛇舌草、麦冬、石斛、茯苓等能燥湿抗癌消痞、益胃生津，黄芩、太子参等补中益气、健脾胃、正气祛邪，黄连清热燥湿，丹参、藤梨根、蒲黄、五灵脂等活血化瘀、清热解毒，甘草等可以化痰利咽。现代药理学已经证实，上述中草药可通过不同途径改善CAG，逆转IM和Dys[17-19]。本研究发现，健脾化浊通络法可以显著改善CAG癌前病变患者中医证候、胃镜征象及病理评分，且治疗效果优于对照组。

Hedgehog信号通路一般包括3部分，其一是下游转录因子(Gli)、跨膜受体(Ptch和Smo)、Hedgehog信号肽[Shh、indian(Ihh)和 Desert(Dhh)][20]。Shh会直接参与多种形式的诱导过程，在中枢神经发育过程、胚胎胚芽部对称性发育的过程之中主要起到分化因子、分裂素等一系列效用[21]。Hedgehog下游跨膜受体一般包括两种类型：其一是Smo，其二是Ptch。其中前者为7次跨膜蛋白；而后者与之存在较大差异，为12次跨膜蛋白，在整体架构方面，其与G蛋白偶联受体家族存在高度一致性[22]。通常情况下，当Hedgehog信号肽不足时，Ptch、Smo将会结合，并且会直接控制Smo的活性。如果Hedgehog蛋白在外部因素的影响之下，由Hedgehog分泌细胞进行释放之后，将会与Ptch进行结合，此时对Smo所形成的抑制作用将会被直接解除。Smo把Hedgehog信号通过合理化的方式，向细胞质内进行快速传递，并直接激活下游的Gli转录因子。对于人类基因组而言，其主要包括3种Gli相关基因，分别为Gli-1、Gli-2、Gli-3，均存在于细胞核、细胞质之中，由于最初发现其存在于恶性胶质瘤之中，并且存在异常高表达状况，因而才得之其名。从本质意义上来讲，Gli-1属于一种较为特殊的转录激活剂，Hedgehog信号通路的激活可以通过上调Gli-1表达的形式[23]。如果Shh缺乏时，那么Gli-1表达将会快速减少；如果Shh被激活，那么Gli-1表达也将随之增加。所以在对Shh信号通路的激活状态进行判定时，通常将Gli-1表达作为参照。有研究指出，在肠化生标本、萎缩性胃炎之中，Shh蛋白表达的减少量十分明显[24]。赵唯含等[25]研究证实，当胃黏膜处于萎缩状态时，Hedgehog相关蛋白Shh、Ptch、Smo和Gli-1处于抑制状态，水平明显降低，提示Hedgehog通路的抑制与萎缩性胃炎的发生相关。本研究发现，观察组Hedgehog信号通路相关因子表达水平治疗后显著上升，而对照组治疗前后Hedgehog信号通路相关因子表达水平无明显变化。由此表明，健脾化浊通络法可以运用上调Hedgehog信号通路中多个靶分子的蛋白表达水平的形式直接将Hedgehog通路激活，从而使胃黏膜的腺体分泌量进一步增多，实现改善CAG胃黏膜病变的治疗目的，可能成为治疗胃癌前病变的新思路。

现代医学对癌前病变尚无理想疗法，在中医药领域之中，基于“治未病”理论的胃癌前病变治疗方式与其他方式相比，展现出了十分显著的优势，可以获得较为显著的治疗效果。所以，诸多学者开始将中医药治疗胃癌前病变作为一项重要课题展开深入研究，以中医药所显示出的多靶点作用最为活跃。而阐明胃癌前病变中医病机、阐释中医药的效应机制，进而进一步阐发其中医理法方药理论，俨然成为一种新的趋势。本研究指出，脾虚浊瘀入络是PLGC基本病机，健脾化浊通络贯穿其治疗始终，而上调 Hedgehog信号通路相关蛋白的表达，是“脾虚浊瘀入络”立论组方辨治PLGC的主要机制。