中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究进展▲

刘丹宁 黄国东 杨鑫勇

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530000，电子邮箱：353580454@qq.com；2 广西国际壮医医院肾病科，南宁市 530000)

【提要】 糖尿病肾病是导致糖尿病患者终末期肾衰竭甚至死亡的重要因素，但目前尚缺乏特异性、有效的治疗方法。肾足细胞被认为是在糖尿病肾病发生发展，尤其是蛋白尿的发生中发挥重要作用。近年来,单味中药及提取物、中药复方制剂、中西医结合治疗肾小球疾病的研究已取得较大进展，本文就近年来中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究做一综述。

糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一，已成为一个日趋严重的全球性健康问题。目前我国糖尿病患者大约有9 500万，还有约1.5亿人群处在糖尿病前期阶段[1]。1型糖尿病 和2型糖尿病均可发展为糖尿病肾病，其主要是由微血管病变引起，是导致糖尿病患者终末期肾衰竭(end-stage renal disease,ESRD)甚至死亡的重要因素，但目前仍缺乏特异性的、有效的治疗方法[2]。因此，基于发病机制寻找预防和治疗糖尿病肾病的新靶点，已成为一个急需解决的问题。本文就近年来有关中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究进展进行综述。

1 糖尿病肾病与肾足细胞

肾足细胞是肾小球滤过膜的最后一道屏障。高糖条件下，足细胞可发生足突融合、脱落或死亡、去分化等形态改变，因此，糖尿病肾病的进展与肾足细胞功能障碍密切相关，但其具体机制尚未完全明确。近年对糖尿病肾病发生发展的分子机制的研究不断深入，其发病机制可能包括炎症机制、免疫机制、氧化应激和足细胞自噬等[3-5]。糖尿病肾病患者发生肾足细胞损伤时，主要表现为蛋白尿量增加，肾足细胞损伤参与肾小球疾病的病理改变是肾病进展的重要因素，目前已被认为是治疗早期糖尿病肾病的重要靶点[5]。

2 中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤

中医学并无糖尿病肾病之病名，多将其列入“消渴”“水肿”“胀满”等范畴。近年来,单味中药及提取物、中药复方制剂及中西医结合治疗肾小球疾病的研究已经有了较大的进展,为糖尿病肾病肾足细胞损伤的治疗拓宽了思路。

2.1 单味中药及提取物治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤 Ni等[6]的研究结果表明，黄芪甲苷通过抑制微小RNA-21过表达诱导的肾足细胞脱分化和系膜细胞活化来改善糖尿病肾病患者的肾功能和肾纤维化。Sohn等[7]研究发现，虎杖提取物可能通过抑制肾足细胞凋亡和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)3的表达，以及恢复氧化应激和甲基乙二醛表达来防止链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠蛋白尿和肾足细胞丢失。唐小铁等[8]的研究结果显示，雷公藤甲素可提高肾足细胞数量和肾足细胞标志蛋白Podocin的表达水平，使微管相关蛋白轻链(microtubule-associated protein light chain，LC)3-Ⅱ与LC3-I的比值明显上升，而降低凋亡相关蛋白Caspase-3及血管组织凋亡相关蛋白(Bax)的表达，表明雷公藤甲素可维持肾足细胞的功能和数量，减轻肾足细胞损伤及缺失，并保障肾足细胞的自噬性。袁新建等[9]研究证实，糖尿病肾病患者C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平与尿蛋白量、尿中肾足细胞数、肾足细胞标志蛋白(podocalyxin，PCX)表达水平均呈正相关，而尿中肾足细胞数与PCX表达量、尿液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C,Cys C)呈正相关。袁新建[9]的研究还认为，雷公藤总甙联合百令胶囊(虫草菌丝体) 能明显降低糖尿病肾病患者的CRP及PCX表达水平,阻止肾足细胞脱落。尹江宁等[10]研究发现，二至丸提取物亦可通过调节肾足细胞裂孔膜蛋白(cluster of differentiation 2-associated protein,CD2AP)和Podocin蛋白的表达来保护肾足细胞,进而缓解糖尿病肾病进展。李竺娟等[11]观察发现，抗肿瘤药物顺铂对大鼠肾足细胞的增殖具有明显的抑制作用，而当归、黄芪超滤物能保护由顺铂导致的肾足细胞损伤。

2.2 中药复方制剂治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤

2.2.1 经典方药：叶太生等[12]认为，当归补血汤能明显减轻肾系膜增生，上调肾足细胞标志蛋白Nephrin的表达水平，促进肾足细胞自噬体形成，抑制微小RNA-21表达，并能下调蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、总雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)及其mRNA表达，从而增强肾足细胞的自噬活性，延缓肾纤维化，起到防治早期糖尿病肾病的作用。刘臻等[13]研究发现，栝楼瞿麦汤可以减轻肾组织及肾足细胞的损伤，从而延缓糖尿病肾病病情发展，其作用机制可能与栝楼瞿麦汤可以改善脂代谢,增加血清脂联素含量,降低瘦素含量以及维持Nephrin蛋白的表达水平有关。刘春燕等[14]的研究结果显示，金匮肾气汤干预糖尿病肾病模型小鼠12周后，小鼠24 h尿白蛋白水平明显降低，系膜基质增生程度减轻，肾小球内Podocin蛋白呈线样分布、荧光强度增强，肾足细胞足突倒伏、足突融合明显好转，大部分肾足细胞足突呈指状分布在肾小球基底膜外，提示金匮肾气汤可改善糖尿病肾病小鼠肾足细胞损伤,从而延缓糖尿病肾病进展。

2.2.2 经验用方：吕建珍等[15]研究发现，壮药复方仙草颗粒可能通过影响线粒体凋亡途径来保护肾足细胞，复方仙草颗粒能有限缓解细胞色素C向细胞质渗漏，并且控制Caspase级联反应，增加血管组织凋亡相关蛋白的表达含量。还有研究发现，复方仙草颗粒可上调肾足细胞的CD2AP及Nephrin蛋白的表达水平，CD2AP和Nephrin蛋白作为肾足细胞裂隙膜的主要组成成分，对维持肾足细胞的形态和功能具有重要意义[16]。田年秀等[17]研究表明，芪卫颗粒能够增加高糖环境下足细胞活力，减少细胞凋亡，改善肾足细胞骨架结构，增加Nephrin蛋白的表达水平，同时降低高糖环境下肾足细胞内质网应激相关蛋白的表达水平。袁玲等[18]研究发现，回回甘松饮可调控小鼠肾足细胞在高糖环境下的浆细胞瘤变异易位基因1、纤维连接蛋白、胶原蛋白Ⅰ型的基因及蛋白表达水平，减轻糖尿病肾病模型小鼠肾小球硬化的程度，延缓早期糖尿病肾病的发生发展进程。细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)是有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族成员之一，高糖条件下会使肾小管细胞及系膜细胞等多种肾脏细胞的ERK磷酸化水平升高[19]，进而促进肾小管上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及肾纤维化的发生[20]。高雪等[21]研究发现，糖尿病肾病模型大鼠肾组织的ERK水平轻度下降,而其磷酸化水平显著升高,表明糖尿病肾病肾足细胞损伤的发生可能与ERK信号通路的过度激活有关，而芪地糖肾颗粒能够有效降低肾组织中ERK的磷酸化水平，由此推测，芪地糖肾颗粒能够通过降低ERK信号通路的活化起到保护肾足细胞的作用。

2.3 中西医结合治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤 楚淑芳等[22]研究发现，滋肾降糖丸联合西医常规治疗糖尿病肾病(G3aA2期)患者具有较好的疗效，可有效改善患者临床症状、肾功能及糖脂代谢，降低尿蛋白，减轻胰岛素抵抗，降低血清半乳糖凝集素-3水平。陈腾等[23]研究发现，黄芪颗粒联合氯沙坦可以更有效改善糖尿病肾病患者临床症状，降低24 h尿蛋白水平和尿肌酐比值，降低患者血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平，减少肾足细胞脱落。孙玉霞等[24]研究证实，糖肾宁方联合西医基础治疗能有效减少早期糖尿病肾病患者尿中的足细胞计数，降低尿液中肾足细胞Podocin蛋白和Nephrin蛋白的表达量，提示糖肾宁方联合西医治疗能减少肾足细胞的脱落和损伤程度。Xian等[25]研究发现，人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell，hUCMSC)联合白藜芦醇能更好地保护肾足细胞功能，其降低血糖和保护肾脏损伤的作用优于单用胰岛素治疗，表明白藜芦醇与hUCMSC联合治疗糖尿病肾病可能是一种新的治疗方法。梁艳等[26]研究发现，雷公藤总甙联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病，降低尿液中肾足细胞排泄的效果优于单一雷公藤总甙或厄贝沙坦治疗，即二药联用对肾足细胞损伤具有更好的协同保护作用。刘曙艳等[27]认为，黄芪与缬沙坦联合应用能有效降低糖尿病肾病患者尿亮氨酸氨基肽酶和PCX水平，明显改善患者临床症状。

3 小结及展望

目前关于早期糖尿病肾病的防治，无论是中医还是西医，都着重于从分子层面分析糖尿病肾病的发病机制并寻求有效的治疗方法。在中医方面，单味中药及提取物对糖尿病肾病小鼠肾足细胞的细胞数量及Podocin蛋白、PCX表达水平的保护作用取得了一定的进展；而中药复方制剂方面，道地药材和经典方药对保护肾足细胞的研究也得到了更多的关注。但是目前中西医结合治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究仍然较少，而单用化学药物或中药提取物具有副作用多、靶点单一等缺点，相比之下中西医结合治疗糖尿病肾病具有毒副作用低、多靶点等优势，因此，中西医结合治疗糖尿病肾病具有广泛的应用前景。