血管性痴呆的康复治疗研究进展

胡紫薇，胡 可，周俊杰，温优良

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院康复学院，江西 赣州 341000）

血管性痴呆（Vascular dementia，VD）是由于高血压、心脏病、糖尿病和血脂异常等血管病变引起的皮层下病变，导致记忆、认知和执行功能障碍的严重综合征［1］，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来一定的负担。近年来，VD的发病率有逐渐增加的趋势，其发病机制与脑缺血后钙超载、脑组织酸中毒、炎症反应和相关凋亡通路的激活等有关［2］，但其确切的生理病理机制还有待进一步的研究。临床上乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗VD患者显示出有较好的发展前景［3］，且降压药以及他汀类药物可以有效预防认知功能减退；但药物治疗的个体效果差异较大，可能与评定标准不统一有关，故需进一步进行大样本多中心的研究。

临床康复中除外药物治疗，还开发出计算机辅助认知康复训练、肌电生物反馈疗法、经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅直流电治疗（Transcranial direct current stimulation，tDCS）、针刺/电针和经皮穴位电刺激（Transcutaneous elec‐trical acupoint stimulation，TEAS）等康复治疗手段，现把VD有关病因和康复治疗手段综述如下。

1 认知康复训练

认知康复训练是根据VD患者痴呆的程度，在计算机辅助下进行个体化思维、记忆、计算和定向力能力训练，改善患者情感、行为及认知等方面的状况。临床治疗中，由于药物治疗能够使脑内血栓溶解，降低脑血管病变的发生率，认知训练能够促进日常生活行为恢复，所以常使用药物治疗结合认知训练干预血管性痴呆，且两者结合应用效果会优于简单的药物治疗或认知训练［4］。有研究表明推理计算、定向力、记忆力和日常生活能力等认知训练可以提高VD患者的认知功能和日常生活活动能力［5］，具有一定的临床效果，但是对VD患者的远期疗效还需进一步研究。有学者把68例VD患者分为4个不同的组，进行为期2年的随访研究；前3组接受药物和认知训练联合治疗、仅接受药物治疗和仅接受认知训练，后1组完全不接受治疗。研究发现，接受治疗的患者在第一年内认知表现得到提高；然而，所有患者在治疗的第二年逐渐恶化。可见，接受治疗的患者相对没有接受治疗的患者认知退化更慢，但不能阻止患者的认知衰退［6］。认知训练的形式包括小组化和个体化，小组化和个体化的认知训练都会对VD患者的恢复产生正面的影响；其中，小组化的认知训练能够增加趣味性、积极性以及锻炼患者的沟通能力，对于症状比较严重的患者个体化的认知训练更能提高日常生活活动能力［7］。虽然认知康复训练能够有效改善VD患者的症状，但需要患者的主动参与和良好配合，治疗师也需要针对患者的不同阶段制定个体化的方案，相对耗时费力。

2 TMS和tDCS

除了药物治疗和康复训练，TMS是一种直接作用于脑部神经的非侵入性磁刺激，临床治疗疗效好、安全可靠，值得推广应用。TMS不仅可以用于临床诊断、预测和识别“危险脑”，还可以成为一种康复工具，试图恢复受损的大脑可塑性。TMS对VD的恢复有促进作用，主要是通过影响突触的可塑性，改变突触的传递效能，促使学习记忆功能增强，从而提高VD患者的认知功能［8］。临床康复常用重复经颅磁刺激（Repetitive TMS，rTMS）改善VD患者的认知功能。采用双血闭塞法建立血管性痴呆大鼠模型，以0.5 Hz的频率和1.33 T的磁场强度在大鼠的每个大脑半球进行30次rTMS脉冲，采用Karnovsky-Roots法测定海马CA1区胆碱能神经元的密度，Morris水迷宫测验评价学习记忆功能。发现rTMS治疗后，乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶活性增加，海马CA1区胆碱能神经元密度增加，学习记忆功能明显改善。提示rTMS能改善VD大鼠的学习记忆缺陷，其机制可能与海马CA1区胆碱能系统活性的恢复有关［9］。

目前，tDCS作为一种替代疗法，改善VD患者的认知功能已在临床中得到证实。有研究表明将tDCS作用于左侧背外侧前额叶皮层，通过调节皮层兴奋性引起行为改变，能够使反应时间明显缩短，提高VD患者的注意力［10］。有学者研究发现双侧低频脑深部电刺激治疗可以增强大脑的可塑性和促进神经调节，从而使VD患者的记忆工作功能得到改善［11］。rTMS和tDCS都属于非侵入脑部刺激技术，虽然在临床应用上取得较好疗效，但其存在治疗定位较难且治疗参数尚未完全统一，对操作者有一定的要求等问题，导致其临床推广有一定难度。

3 针刺与电针

有学者研究表明，针刺头部通过改善脑局部血液循环和降低炎症因子，从而提高VD患者认知和生活能力，提高生活质量［12］。针刺头部与体部联合应用比单独针刺头部的效果更好，能够明显改善痴呆症状［13］，但临床治疗应该简化，操作者要做到针刺少而精准以达到最优的治疗效果。有研究者将240例符合条件的患者随机分为4组，分别是针刺加中药、针刺加中药安慰剂、假针刺加中药以及假针刺加中药安慰剂；通过蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态检查（MMSE）和事件相关潜能（ERP）进行评分，得出针刺和中药两者结合能显著提高VD患者疗效的结论［14］。

有研究指出电针预处理可引起对局灶性脑缺血的快速耐受，明显抑制神经元的凋亡、减少脑梗死体积以及减轻脑缺血后造成的损伤［15］，与电针预处理大鼠百会穴后的研究结果一致。通过评估神经行为学评分、脑梗死体积和神经元凋亡程度，发现电针预处理能够降低脑梗塞体积，改善神经功能，并提高神经行为学评分［16］。有研究显示电针对局灶性脑缺血大鼠脑神经细胞钙含量有调节作用，电针能够抑制钙超载，保护神经元免受缺血损伤［17］。针刺和电针在治疗VD患者中起着重要治疗作用，且其作用机制研究得较为明确。但其疗效受操作者影响较大，并且是有创操作，可能发生晕针、滞针、感染等不良反应，极大程度上影响患者的依从性和接受度，在一定程度上限制其推广使用。脑缺血发生后，保护神经血管单元（Neurovascular unit，NVU）是首要任务，它包括神经元可塑性、神经再生及血管新生3个高度协同一致过程，NVU和长时期增强（Long term potentiation，LTP）关系密切，可以被电针干预。电针对突触传递可塑性的影响主要表现在对LTP的促进方面，其强直刺激能够引起突触LTP作用，从而显著减轻学习和记忆障碍。有研究表明电针应用于百会、印堂和单侧内关穴位，能够增强痴呆大鼠突触可塑性，且LTP相应增强，从而改善VD大鼠学习记忆能力［18］。

4 TEAS

TEAS是将电极放在人体特定穴位，通过低频脉冲直流电刺激穴位，以达到治疗效果的一种中西医结合康复治疗方法［19］。近年来，有学者推崇用TEAS来替代针刺/电针，主要是由于TEAS具有安全无创、操作简易、治疗参数可以量化和性价比高等特点。TEAS已成为临床康复研究的热点，近年来逐步应用于脑缺血后认知功能障碍的治疗。脑缺血后损伤的恢复程度由脑缺血发作的时间和程度、神经的可塑性及大脑皮层重组的程度等3个因素决定［20］；由此可见，治疗干预通过建立神经的可塑性和增加大脑皮层重组的程度就可以促进认知功能的恢复。本项目组前期研究以痴呆大鼠为模型，从行为学、形态学、分子生物学等不同层面观测TEAS对全脑缺血性痴呆大鼠认知功能的影响，发现TEAS可以通过上调大鼠海马脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，减少细胞凋亡以促使LTP和提高突触可塑性，使痴呆大鼠认知功能得到改善，但研究样本量较少，还有待进行深入研究［21］。有研究用TEAS刺激脑缺血后认知功能障碍的患者，得出TEAS能有效改善脑缺血后认知障碍的结论［22］。

在脑缺血或缺氧环境中，Sonic Hedgehog（SHH）信号通路能够被激活，从而调节海马神经祖细胞的增殖，保护NVU，其主要机制是通过神经生长因子和BDNF发挥作用，形成新的血管，建立有效的侧支循环［23］。近年来，有关电针调控SHH信号通路促进神经再生和血管新生的研究也逐渐被广泛重视，并取得一定的研究成果［24］，但对于类似于电针TEAS方面的研究目前所能查找到的文献很少。目前了解的是低频功能性电刺激（Low-frequency functional electrical stimulation，LFFES）可促进急性脑缺血大鼠内源性神经前体细胞的增殖，激活SHH信号通路，增加BDNF基因的表达，促进缺血周围区的神经新生，从而改善脑缺血后的神经功能［25］。与LFFES同属于低频脉冲电治疗的TEAS是否也通过细胞内外信号的改变，从不同路径影响与学习记忆相关的通路，改善VD的认知功能呢？

5 总结和展望

本文通过综述血管性痴呆发病机制和康复治疗手段及治疗机制，表明认知康复训练、TMS、tDCS、针刺/电针和TEAS等康复治疗方法对血管性痴呆效果显著。就治疗机制而言，研究发现电针能够通过调节SHH信号通路，改善VD患者的认知功能［26］，但TEAS调节SHH信号通路的研究甚少。最新研究显示，电针治疗脑缺血的作用机制与4个方面有关，分别是保护脑神经元免受氧化应激、细胞凋亡、神经炎症、突触可塑性和激素水平的影响；代谢调节，包括葡萄糖代谢和血浆代谢；调节脑源性神经营养因子；调节β-淀粉样肽蛋白的沉积［27］。其中，突触可塑性的改变和LTP有关，LTP本质上是一种电生理现象，表现为突触后电位持续增加数小时。导致突触效能的长期变化，从而促使行为、记忆和选择的持续变化，而SHH信号通路的激活是长时程学习的关键。有研究已经证实TEAS通过BDNF-LTP通路易化突触可塑性改善了痴呆大鼠的认知功能［28］。TEAS是否会通过SHH信号通路来调控LTP的作用提高突触可塑性和促使血管新生，达到改善VD大鼠认知功能的目的，有待深入研究。

电针和TEAS都是通过一定频率的电流对皮肤穴位进行刺激，它们的不同点是在于电针是通过毫针来传递电流，且电针是有创治疗，会影响患者的依从性和接受度；而TEAS是通过电极片来传递电流，属于无痛无创的一种治疗手段，更易于在临床推广应用，所以进一步研究TEAS治疗血管性痴呆的治疗机制显得尤其重要。