消化性溃疡的中医治疗及作用机制研究进展*

张 昊，褚梦慧，宋雪莉，石晓如

(1.河南中医药大学2018级硕士研究生，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学2019级硕士研究生，河南 郑州 450046； 3.河南中医药大学2017级硕士研究生，河南 郑州 450046)

胃溃疡(gastric ulcer，GU)与十二指肠溃疡(duodenal ulcer，DU)一同合称为消化性溃疡(petic ulcer，PU)，指各种致病因子共同作用，以致黏膜肌层局限性组织缺损坏死、炎性反应病变为主要病理改变的广泛多发性消化系统疾病。该病迁延难愈、反复发作，易发生出血、穿孔、梗阻、癌变等严重并发症，我国内镜检出率达 10.3%～32.6%[1]。PU的全球发病率约在10%左右，其本身具有一定的自愈率，同时又容易反复发作[2]。PU可以发病于任何年龄段，但是GU的好发年龄要高于DU。据相关调查[3]显示：PU患者中95%以上有过Hp感染史以及非甾体抗炎药(NSAIDs)服用史。中医学在PU诊疗方面经验丰富，近年来，在理论总结和分子层面也进行了大量的深入研究。现对PU的中医治疗及作用机制研究做以下综述。

1 消化性溃疡的中医学认识

消化性溃疡病名在中医学古籍上并没有确切记载。中华中医药学会脾胃病分会发布的《消化性溃疡中医诊疗专家共识意见(2017)》[4]指出：PU的主要表现为周期性、节律性上腹部疼痛及反酸、嗳气。据此将其病名归属为中医学“胃痛”“嘈杂”“胃疡”等范畴。历代医家对此也有诸多类似描述，如《素问·六元正纪大论篇》记载：“木郁之发，民病胃脘当心而痛……”张仲景在《伤寒论·辨太阳病脉证并治》中曰：“但满而不痛者，此为痞。”《备急千金要方》云：“治心腹久痛积年不定，不过一时间还发，甚则数日不能食，又便出干血，穷天下方不能瘥。”张元素在《医学启源》中首先记载“胃脘痛”一名，李杲首次在《兰室秘藏》中将“胃脘痛”记载为独立的病证。叶天士在《临证指南医案》中指出：“嘈有虚实真伪，其病总在于胃……心嘈者，误也，心但有烦而无嘈，胃但有嘈而无烦。”

1.1 历代医家对该病病因病机的认识

《素问·痹论篇》中言：“饮食自倍，肠胃乃伤。”《金匮要略·腹胀寒病宿食病脉证并治》曰：“脉数而滑者，实也，此有宿食，下之愈……宿食在上脘，当吐之。”此为饮食不节或饮食不洁，过食肥厚、辛辣或生冷之品以致损伤脾胃，运化功能失司，气机失常，失于和降。《三因方·九痛叙论》曰：“若五脏内动，汩以七情，则其气痞结聚于中脘，气与血搏，发为疼痛。”《杂病源流犀烛·胃病源流》谓：“胃痛，邪干胃脘病也……唯肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”忧思恼怒等情志因素，均可使气机失常，以致肝气郁滞，横逆犯胃，木郁土壅。《素问·至真要大论篇》曰：“少阳之胜，热客于胃，烦心心痛”“湿淫所胜……民病饮积心痛。”《东垣试效方》云：“夫心胃痛及腹中诸痛……寒邪乘虚而入客之，故卒然而作大痛。”风、寒、暑、湿、燥、火等外邪侵袭是导致此病的主要原因之一，而六淫之中主要以寒、湿侵袭最为多见。《丹溪心法·卷四》记载：“脾病者，食则呕吐，腹胀喜噫，胃脘痛，心下急。”素体脾虚、后天失养、劳倦所伤均可导致脾胃功能减退，运化失司，以致该病发生。

高金亮、邓铁涛认为：PU病位在脾胃，该病形成与多种因素相关，常因情志所伤、脾胃虚弱，加之饮食不节等而起，并认为脾胃虚弱为病机关键，虚损后继发形成气滞、血瘀、痰湿或湿热，属虚实错杂证[5-6]。周天羽、王洪艳指出：毒热蕴结为PU发病关键，并指出“毒热证”为PU活动期的主要临床证型[7-8]。张柏林认为：消化性溃疡以气虚血瘀、肝胃郁热为基本病机，夹杂食积、湿滞，继而损阴、伤阳[9]。李振华指出：PU主要由饮食不节和情志不遂所致，其核心病机为脾虚肝郁。脾虚不运，聚液成痰，气血瘀滞不畅，久而形成溃疡；另肝气不疏，木郁土壅，郁而化火，灼伤胃络，伤阴耗血，以致呕血、便血[10]。《消化性溃疡中医诊疗共识意见》[11]认为：本病主要病变在胃，但和肝、脾密切相关，肝郁气滞，木郁克土，脾胃升降失常，脾胃气血瘀滞阻塞不通是PU的主要病机。

1.2 辨证论治

辨证论治是中医学的精髓。PU病因病机复杂，细胞分子层面的发病机制尚不明确，且复发率高。临床中只有通过病因、病机、病位、病理产物等全方位的辨证，才能立法明确、治法准确。现代医家对该病的治法治则上都有着深刻的见解，且临床效果显著。李振华根据病因病机，将此病辨为脾胃虚寒证、气滞血瘀证和肝胃郁热证[10]，临床上多以自拟理脾愈疡汤、活血愈疡汤及养阴疏肝汤等随症加减，收效颇佳，有效地提高了溃疡的愈合率，并且有效降低复发率。单兆伟将PU辨证分为脾胃虚寒证、胃阴不足证、肝胃不和证、湿热壅滞证及瘀血停滞证，治以温中健脾、养阴益胃、疏肝和胃、清热利湿、活血化瘀五法[12]。李力强认为：肝脾气机失和是PU的主要病机， 治疗当从调理肝脾气机入手[13]，并将PU分为脾胃气虚证、脾胃虚寒证、脾胃湿热证、肝胃不和证、气滞血瘀证。健脾益气可以提升正气抵抗溃疡，活血化瘀可以改善溃疡处血液循环，燥湿化痰可以温化寒湿。姜树民在辨治PU方面，以周学文“从痈论治”学术理论为基础，率先提出了“消痈生肌、清热解毒”的治法治则，同时运用中医外科“消、托、补”等方法[14]。高军等[15]借助胃镜观察溃疡的形态， 从溃疡的位置深浅、范围大小、周围黏膜充血水肿、溃疡面覆盖白苔或黄苔进行辨证， 将PU分为脾胃虚寒证、气滞中焦证、湿热阻滞证、瘀血停胃证， 正虚邪衰证。2017年《消化性溃疡中医诊疗专家共识》[4]将胃脘痛辨证分为6型——脾胃虚寒证、脾胃湿热证、肝胃不和证、肝胃郁热证、胃阴不足证、胃络瘀阻证，所选方剂分别为黄芪建中汤加减、连朴饮加减、柴胡疏肝散加减、化肝煎合左金丸加减、益胃汤加减、失笑散合丹参饮加减。综上所述，各医家均以八纲和脏腑辨证相结合、辨病辨证相结合，为PU的诊治提供了丰富的理论依据和临床经验。

2 中药治疗消化性溃疡作用机制研究

西医学认为：PU病因复杂，发病机制尚未明确，但当前广泛认为发病的最主要原因之一是胃黏膜的保护因子和攻击因子之间失衡[16]。中医药在治疗PU方面疗效显著，具有一定的优势。

2.1 中药对PU攻击因子的作用

2.1.1 胃酸、胃蛋白酶

胃酸由胃黏膜分泌，其作用成分为盐酸，在生理状态下，它可以激活胃蛋白酶一同参与食物消化。近年研究证实：胃酸的pH值和胃蛋白酶的活性与胃溃疡的形成直接相关。李晓冰等[17]用冰醋酸直接胃壁注射及药物腹腔注射制作大鼠胃溃疡模型，探究中药与造成动物模型溃疡的攻击因子之间的关系，并计算其相对溃疡抑制率，结果表明，香砂六君颗粒可降低家兔胃蛋白酶活性，提高其胃酸pH值，从而减少溃疡发生。武桂娟等[18]研究表明：白及多糖可提高水浸束缚法复制急性胃溃疡大鼠模型胃黏膜黏液的含量，并抑制胃液分泌，抑制胃蛋白酶活性。米红等[19]认为：黄芪的苷类成分能减少乙醇中毒小鼠胃黏膜受损程度，其作用机制可能在于调节胃蛋白酶、ATP 酶活性及相关mRNA的表达。张小超等[20]通过动物实验发现：中成药八味肉桂胶囊能够减轻大鼠胃肠平滑肌的痉挛，并有效降低胃酸水平。

2.1.2 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是PU的重要致病因子，并与胃癌、黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的发生密切相关[21]。其主要作用机制是Hp感染引起胃酸、胃蛋白对胃和十二指肠黏膜自身消化[22-23]。伍建光等[24]运用解毒消痈冲剂，通过中药健脾利湿清热活血等综合疗法，来抑制Hp活性，减轻细胞炎症反应，促进胃黏膜上皮细胞修复。宁学洪等[25]研究证明：蒲葛舒胃灵可促进胃溃疡模型大鼠溃疡面的愈合程度，其机制与杀灭或抑制Hp密切相关。刘丰等[26]通过大量的实验研究证明：单味中药可有效地抑制或杀死Hp，机制为直接进行机体整体调节或直接抑杀Hp。研究显示：Hp高敏度中药有黄连，中敏度中药有丹参、甘草、大黄、黄芩、延胡索、大青叶等，低敏度中药有生地黄、三七、川厚朴、柴胡、党参等。

2.1.3 胃泌素

胃泌素(gastrin，GAS)是一种极为重要的胃肠激素，具有刺激胃窦黏膜分泌胃酸、刺激迷走神经兴奋，以及增强胃蠕动功能，会导致上消化道黏膜血流量增加，胃酸含量升高以及激活胃蛋白酶活性，从而增加对胃黏膜的刺激，其与PU的发生有着密切关系[27]。关一等[28]通过临床指标检测发现：加味左金汤可有效降低胃溃疡患者血清胃泌素分泌， 从而起到抗溃疡的作用。靳子明等[29]运用党参超微粉治疗胃溃疡模型大鼠实验证明：党参超微粉具有明显的抗胃黏膜损伤作用，机制为抑制GAS的泌酸作用，减少对胃黏膜刺激继而发挥其抗胃黏膜损伤作用。张建锋等[30]研究表明：戊己丸中生物碱可以降低幽门结扎型胃溃疡大鼠GAS含量，以减少其胃酸分泌。

2.1.4 其 他

郭喜军等[31]观察自拟化浊解毒消溃煎对胃溃疡大鼠血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)的影响，结果显示中药可能通过降低攻击因子PAF、NOS、IL-8的水平，减少对溃疡面的破坏且促进修复。陈紫依等[32]发现：海蛤片能明显降低模型大鼠丙二醛(malondialdehyde，MDA)、人内皮素-1(endothelin-1，ET-1)及NO的含量，还可以改善大鼠胃黏膜局部供血情况及胃酸分泌，继而减少脂质过氧化来加速溃疡愈合。

2.2 中药对消化性溃疡保护因子的作用

2.2.1 胃黏液-碳酸氢盐屏障

赵盛云等[33]通过实验对四君子汤促进脾虚胃溃疡模型溃疡面修复的机制进行探索，发现主要机制可能为通过减少攻击因子对胃黏膜细胞的损伤，来改善黏膜屏障功能。张标[34]通过研究四君子汤促进胃溃疡愈合机制，发现四君子汤可通过脑肠肽和脑肠轴对胃肠黏膜发挥调节作用，促进溃疡的愈合。杜念龙[35]运用九味益胃合剂治疗胃溃疡模型大鼠，其得出结论九味益胃合剂能够有效提高再生黏膜腺体成熟度，减少细胞炎性浸润，降低黏膜肌层缺损宽度，增加再生黏膜厚度，从而加速溃疡恢复。

2.2.2 胃黏膜血流量

秦建设[36]运用补中益气活血方治疗胃溃疡患者的临床试验中结果表明：补中益气汤可以增加胃黏膜中三叶因子2(trefoil factor-2，TFF2)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量，提高胃黏膜微血管的修复水平，促进胃黏膜细胞的增殖，并且加速胃黏膜的修复，继而达到保护胃黏膜的作用。米娜[37]通过研究胃乐胶囊对实验大鼠的作用机制，得出胃乐胶囊可明显提高血清、胃组织中前列腺素E2(prostaglandin2，PGE2)含量，PGE2是环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2) 的产物，一种重要的细胞生长调节因子，也是炎症反应中最强的炎症介质；其作用机制为抑制胃酸分泌，降低细胞毒性物质释放，还可以增加黏膜血流，在PU愈合过程中发挥着关键作用[38-39]。

2.2.3 黏膜保护作用的生物活性物质

林化冰等[40]在动物实验中证明了柴胡桂枝汤能提高转化生长因子-α、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及血管内皮细胞生长因子的表达水平，同时降低肿瘤坏死因子-α的水平，从而对溃疡黏膜愈合有明显的促进作用。张书金等[41]运用健脾益气中药治疗胃溃疡大鼠，并观察组织液中氨基己糖和PGE2的表达水平，结果表明健脾益气中药可提高氨基己糖、PGE2水平，从而加速胃黏膜屏障修复。史振国等[42]在研究中发现：临床上小建中汤联合西药治疗脾胃虚寒型PU患者的疗效显著，其作用机制可能与促进胃液EGF及血清的分泌、调节胃黏膜人类表皮生长因子受体(rpidermal growth factor receptor，EGFR)的表达有关。

2.2.4 其 他

覃慧林等[43]运用乙酸乙酯萃取木瓜有效成分治疗急性GU模型小鼠，作用保护机制可能为其调节TFF1、人体抑癌基因p53和miR-423-5p的表达，抑制TFF1/p53/miR-423-5p信号通路异常激活。李兵[44]分别用柴芍胃炎颗粒和西药给溃疡大鼠灌胃，实验结果表明中药比西药更能促进大鼠胃黏膜B淋巴细胞瘤-2(B lymphoma，Bcl-2)的表达，抑制细胞的凋亡；同时降低核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的水平，从而减轻相关炎症反应，降低细胞浸润，加速黏膜修复。

3 小 结

综上所述，目前中药因其独特优势，在治疗消化性溃疡及预防复发方面发挥着不可或缺的作用。在诊疗方面，不同医家的辨证思路不同、治法各异、百家争鸣，极大丰富了中医药治疗PU的理论。中药治疗PU主要是从增加胃黏膜保护因子及降低胃溃疡攻击因子等方面起作用，充分发挥了中药多靶点及双向性的优势。学者们从不同途径和环节进行研究，在分子层面已取得了一定成绩；但在发病和愈合过程中仍有很多机制尚未明确，在基因层面的研究也相当少，在实验方面大多是从西医学角度来阐述中医内容，缺乏辨证思维，应将中医学的辨证思维与现代分子学相结合来丰富PU的实验研究，从而发挥出中医学自身的特色。

因此，应加强多学科交叉与合作，在作用机制研究方面寻找新靶点，多角度、全方位、深层次地去研究中药治疗PU的作用机制，为临床诊治本病提供更强有力的理论依据。