基于络病理论探讨卵巢癌“抗血管生成”治疗机理

张 玲 张 梅

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230000；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230000

卵巢恶性肿瘤(Ovarian cancer,OC)是目前生殖系统的三大恶性肿瘤之一，发病率居妇科恶性肿瘤第三位。由于其发病隐匿，早期症状不典型，诊断率低，预后差，其死亡率长期以来位居妇科恶性肿瘤的首位[1]。目前卵巢癌的治疗是以手术治疗为首选，辅以放疗、化疗、生物免疫治疗和中医中药等综合治疗。卵巢癌一旦确诊，应根据其临床分期和组织学类型制定合理、高效的治疗方案。对于初次手术之后的卵巢癌患者，如果联合化疗，大约75%的患者可以在2年内完全缓解[2]。但即便是初次治疗有效，最后仍然有60%～70%的患者复发。卵巢癌整体5年生存率只有大约20%～30%，复发性卵巢癌患者预后较差[3]。如何针对卵巢癌复发及转移进行治疗，是目前医学上的难点及焦点。“络病理论”是能有效指导疑难杂病诊治的一种理论，笔者以“络病理论”为切入点，综合卵巢癌的病因病机特点，为抗卵巢肿瘤新药尤其是中药肿瘤血管生成抑制剂的研制提供新的思路。

1 络病理论及血管生成

1.1 络病理论的形成与内涵 “络病理论”归属于中医基础理论的重要病机理论之一，所谓“络病”，是指经络系统的末梢如别络、孙络、浮络、血络等，深入到脏腑、机体四肢百骸的一种病变[4]。其学说起源于春秋战国时期的《黄帝内经·灵枢·邪气脏腑病形》：“…阴之与阳也…经络之相贯，如环无端…”；成长于仲景之《伤寒杂病论》，创造活血化瘀、虫蚁搜剔通络第一法；集大成于叶天士的《临证指南医案》，其提出“久病入络”和“久痛入络”的经典论述，创“辛味通络”治疗络病的方法。后历代医家如丁甘仁、张锡纯等[5-6]在此基础上，结合长期医疗实践及实验研究的验证，进一步发展并完善了络病学说。近代吴以岭院士立足于中医特色，总结概括了历代之络病理论，并提出络病理论框架——“三维立体网络系统”[7]，探讨了络病的发病、病机、辨证及治疗，为络病学学科建立奠定了坚实的理论基础，开现代络病理论之先河。

目前“络病”多被认为是络脉的病理过程或与络脉异常状态有关的发病机制。现代对络病理论的研究涉及到诸多领域，在临床中亦得到广泛应用，如非酒精性脂肪肝[8]、糖尿病周围神经病变[9]、膝骨关节炎[10]、原发性骨质疏松[11]等慢性疾病。随着肿瘤发病率和死亡率的增加，近几年络病理论也被应用于肿瘤疾病的中医药防治中，如朴炳奎教授从络病理论出发辨证治疗肺癌[12]。

1.2 肿瘤血管生成学说 传统肿瘤血管生成理论认为，肿瘤血管生成依赖于正常周围组织中内皮细胞从现有血管系统中分化和迁移，肿瘤组织新生微血管形成的病理过程受多种因素的调控，是肿瘤发生、发展的基础。由此形成的肿瘤血管生成学说是现代西医肿瘤机制研究中的重要理论之一，于1971年由Folkman J博士[14]提出。该观点的提出在临床治疗肿瘤过程中提供了一个全新的视角。肿瘤血管生成学说治疗肿瘤的理论基础在于肿瘤进展到一定的阶段时，能够表现出对血管的依赖性。通过对肿瘤血管形成的抑制、瘤体血供的减少及控制肿瘤对氧和营养物质的摄取等来治疗肿瘤,是当下最有前景的干预方法之一,已成为目前研究肿瘤疾病的关注及热点。

2 基于络病理论探讨卵巢癌“抗血管生成”治疗机理分析

2.1 中医“络病”的病机与卵巢癌发病机制相似 在古代中医书籍中，没有关于卵巢癌名称的记录，但是有与卵巢癌相似的相关讨论，《素问·骨空论》曰：“任脉为病…女子带下癥瘕……”，阐述了该病的发生部位是奇经任脉的异常。《灵枢·水胀》篇中对“肠蕈”症状的描述与卵巢癌亦十分相似，文曰“……大如鸡卵，稍以益大……如怀子之状…月事以时下，此其候也。”而《诸病源候论》对“积”的论述大致符合卵巢癌的发生发展，“……积引岁月，人皆柴瘦，腹转大……”。由此将其可归属于中医学“癥瘕”“积聚”“肠蕈”“石瘕”等妇科杂病范畴。

卵巢癌多在外邪侵袭、饮食失调、情志不畅、脏腑亏虚等多种相关因素影响，使机体正气虚损，酿生“瘤毒”，瘤毒一旦滋生，则阻隔经络气血，气滞津凝而为痰，血脉失畅而为瘀，瘤毒与痰瘀相互搏结，内聚于盆腔，日久发而为病。从络病理论角度分析，卵巢癌初起瘤毒内生，致“痰、瘀、毒”互结，毒邪深伏，入血入络，渐发展至中晚期，随经流布，病络横生，瘤毒攻窜，掠夺水谷精微、阴血津液以自养，使机体因失养而虚弱，邪正双方力量此消彼长，形成一个恶性循环，逐渐进入晚期，最后致元气衰败，阴阳离决。

2.2 中医“络病”的病络形成与卵巢癌血管生成异常相似 随着中西医结合的发展与渗透，中医学认为，中医的“络病理论”与西医的“肿瘤血管生成”高度吻合。从“络病理论”思考，认为“脉络-血管系统病”的发生和发展具有相同的病理学基础，现代医学研究表明，肿瘤血管相似，其病理机制相当一致。肿瘤血管生成作为肿瘤主要机制之一，当属中医学“络病”范畴[15]。

中医络病包括范围很广，但重点是络脉的异常。实体肿瘤的血管生成和转移过度活跃,可以看作是络病系列病理表现形式的一个阶段,而肿瘤通过血管产生新的转移灶则可以看作是这一阶段产生的病理产物。由肿瘤本身及其周围组织的异常增殖形成的微血管可视为肿瘤毒成络损引起的病理性产物。因此，作为肿瘤发展和演化的机制，肿瘤血管生成是中医“病络”的发病机制的一种特定扩展和延伸。

从中医关于恶性肿瘤的理论来看，肿瘤血管生成可概括为以下过程：初起瘤毒内生，耗损正气，致脏腑功能失常，无力祛邪外出，日久气机阻滞，致瘀血、痰浊等邪互结于络道，邪毒内阻，以致络道增殖不受控制，恣意妄行，引起病络生成。就卵巢恶性肿瘤而言，络病贯穿于其发生、发展、转移等环节，具体如下：

2.2.1 络虚不荣 正气不足，络脉空虚，难以抵御外界病原体的侵袭，组织呈现无序快速的破坏性生长；西医研究[16]表明卵巢内皮抑制物的表达减少，抑制内皮细胞的增殖和迁移，逐渐形成内源性血管，最终发展为卵巢癌。

2.2.2 络道亢变 一旦卵巢上皮细胞发生癌变，促血管生成因子能够进一步诱导血管内皮细胞增生，发挥其促血管形成的作用。在这个过程中，癌细胞逐渐形成，络脉不通，这与络脉亢进的病机不谋而合。中医“络道亢变”理论可以理解为从中医角度对卵巢癌血管生成的发展过程的描述。

2.2.3 络息成积 卵巢癌组织为延续其瘤体的增长，一方面分泌血管生成抑制减少，血管生成的抑制作用减弱；另一方面大量分泌血管生成促进因子，血管生成的促进作用增强，二者相互作用，导致机体微环境的阴阳平衡失调，形成正气虚衰、邪气亢盛的病理过程。故在卵巢癌晚期，由于痰、瘀、毒等诸邪长期互结于络道，邪毒内蕴阻迫，引起络息成积，进一步促进卵巢癌的发展及转移。

2.3 中医“络病”的治疗与卵巢癌抗血管生成的治疗思路相似 卵巢癌患者的血液中存在着散在的肿瘤恶性细胞,若血流运行缓慢或者滞留不畅,则这些肿瘤散在细胞容易向血管壁靠拢,然后着床、浸润、增殖,形成新的转移灶;反之,若血流通畅,则这些肿瘤细胞在循环的血液中会远离血管壁,降低转移的机率。络脉是气血正常运行的通路，络脉痹阻不通是“络病”产生的关键，络息成积。“络以通为用”，治疗的目的是为了保持络脉通畅并恢复其正常的生理功能。因此从络病角度分析,依据血瘀证的辨证原则,以“通络”作为络病总的治疗法则,针对其共同的病理变化—“瘀”,采用活血祛瘀通络法,使气血正常,络脉畅通。

总之，历代医家在卵巢癌的治法方面[17-24]，总以活血化瘀通络为主，并顾护正气，不妄以攻伐，兼以行气消痰。基于“络病理论”及通络药物的应用有助于进一步开发、研制肿瘤血管新生抑制剂,联合多种抗血管生成药物,并与传统的肿瘤治疗方法结合，有望提高卵巢肿瘤的治愈率，拓宽肿瘤的临床治疗前景。

2.3.1 现代药物抗卵巢癌血管生成 抗血管生成药物通过阻断肿瘤血管生成信号通路，改变局部微环境，改变肿瘤新生血管的数量和形态，发挥抗肿瘤作用，因此抑制血管生成已成为肿瘤治疗的新策略。目前治疗卵巢癌的抗血管生成药物主要包括抗血管内皮生长因子单克隆抗体，如贝伐单抗；酪氨酸激酶抑制剂，如帕唑帕尼、安罗替尼等，其机制主要是通过阻断不同促血管生成因子及其受体，进而抑制肿瘤内新生血管的形成、抑制肿瘤的生长[25]。

2.3.2 中医药抗卵巢癌血管生成 络病理论之要在于“络”的异常,治疗上应着重恢复与畅达络脉至生理状态。对于卵巢癌用药而言,即可在攻毒扶正的基础之上佐以治疗络病之药,亦或阻抑癌瘤络脉生成之药，如全蝎、蜈蚣、蟾酥等虫类药,其性走窜，通络散结，抑瘤的同时或可兼除络毒；姜黄、莪术等化瘀药,可入血和络，如姜黄既能抗肿瘤,又可减弱肝癌肿瘤组织新生毛细血管的密度[26],抑制络脉新生,体现了中药双向调节的作用；“络以辛为泄”，在肿瘤“病络”过程中将辛香之品与活血通络药联用，会起到辅助作用；络石藤、鸡血藤等藤茎类药善走经脉,利血络,在扶正的基础之上,借助攻毒药的效能,有助于癌症从血络消散。

3 小结

目前抗血管生成药物在临床上的使用仍然面临着诸多的问题和挑战，如高血压、皮肤黏膜损害、蛋白尿等不良反应，使用一段时间后即出现耐药，但是其应用前景十分广阔。如何降低抗血管生成药物的耐药，改善肿瘤微环境，增效解毒，中医通络药或可起到一定的协同和克服耐药的作用。

深入研究“络病”与肿瘤血管生成之间的关系，有助于进一步研发肿瘤血管新生抑制剂,联合采用两种及以上抗血管生成药物,以及与传统的肿瘤治疗方法相结合,除对临床卵巢癌的诊断与治疗有指导意义外，也为抗肿瘤新药尤其是中药肿瘤血管生成抑制剂的研制提供新方向。中医与西医药理相结合，依据“络病理论”指导“抗血管生成”治疗，这也是肿瘤靶向治疗发展的新方向，有望提高卵巢恶性肿瘤的治愈率,为肿瘤的临床治疗拓宽前景。