血栓素A2受体基因多态性与脑梗死疾病的相关性的研究进展

宋晓东 王朝辉

北华大学附属医院，吉林 吉林 132011

人脑循环系统缺血缺氧时，血小板数量显著上升，在缺血、缺氧部位产生大量的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)。当易损斑块形成、破裂后，血小板被激活、黏附、聚集，且分泌功能变强，大量分泌TXA2、5-HT、ADP、TM以及多种生物活性物质，进而激发血小板聚集形成白色血栓，当血栓脱落阻塞阻塞动脉，导致局部脑组织血供障碍，阻塞4-6分钟即可发生不可逆性神经损伤，从而引发相应的神经系统症状和体征[1]。

1 血栓素A2受体

血栓素A2受体在人体广泛存在，主要分布在血小板表面的一种G蛋白偶联受体，当其被激活后可活化血小板，使血小板相互聚集成白色血栓，为凝血系统的正常运作和血管内的血栓形成起着很重要的作用。在人体病理生理过程中发挥着重要作用。TXA2R密切关联着脑血管系统中的多种缺血性事件的发生，其由7个α螺旋跨膜区，3个外袢，3个内袢，1个细胞外N端及1个细胞内C端组成，并有两种亚型TXA2Rα、TXA2Rβ[2]。血栓素A2受体已被证实存在于人体多种细胞中，目前研究发现，在TXA2受体的多个基因多态性位点中，单个氨基酸的置换、缺如可致使原本稳定的等位基因发生变异，且结构及功能会随着其编码基因的突变而随即发生改变。克隆人类TXA2基因证实了一个定位于19p13.3的一个信号基因[3]，为长约15 kb的单拷贝序列，含有E1a、E2、E3三个外显子，被I1和I2二个内含子分 开；还有一个I15 bp位于I1的附加外显子E1b；P1 和P2两个启动子分别位于E1a和E1b的5’端。为探索TXA2基因多态性与脑梗死疾病的相关性，积极有效的防止脑梗死疾病，研究人员进行了大量研究，然而各研究观点并不一致。

2 脑梗死

脑卒中占老年性疾病比例最大，是最常见的一种有高发病率、高致残率以及高致死率脑血管疾病，为我国居民最重要的死亡原因之一。其中脑梗死是最高发的一种脑卒中，占全部脑卒中的70%以上，应引起广大人民群众及医务工作者的重视。脑梗死疾病为多种原因共同作用时，脑部血流量极度减少，脑组织缺血缺氧后出现的一类综合征。人脑缺乏糖原组织，对缺血缺氧极敏感，在缺血缺氧数秒后意识水平明显下降，数分钟神经元不可逆损伤，1小时之内缺血区域出现广泛性脑死亡。脑梗死疾病有着复杂的致病机理以及众多的危险因素，在预防及治疗此疾病时，主要对高血压、糖尿病等重要的可干预性危险因素进行干预。由于缺血半暗带区脑组织接受病变血管的供血和一些侧支循环的供血，故及时的恢复该区域的血供，即便梗死时间长，缺血半暗带的神经细胞仍可恢复正常，故而脑梗死的治疗采用多种方案个体化治疗，目的仍是尽可能的最大程度挽救缺血半暗带，挽救尚存活的神经细胞。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)主导的溶栓治疗是用于脑梗死超急性期最有效的治疗方法之一。但严重的缺陷是使用rt-PA 对脑梗死进行溶栓治疗有非常严格和短暂的时间窗，需严格且正规的治疗流程。缺血再灌注产生大量自由基，也更加加重神经细胞的损伤。因此为了避免缺血半暗带二次损伤，保护尚存神经细胞，rt-PA应与抗炎药物或神经细胞保护药物同时使用，从而减小脑梗死的面积、改善神经系统功能。

3 TXA2基因多态性与脑梗死疾病发病风险关系

基因单核苷酸多态性(SNP)是指生物体内 DNA序列中单个位点上的核苷酸改变,引起物种间基因组的多态性。转录后的mRNA及翻译后的蛋白质结构、功能由于基因发生改变而相继改变，继而某个体对某种疾病的易感性也会受到影响。现认为，脑梗死的发病机制可能是复杂的遗传易感性与众多环境因素相互作用引发，当某脑梗死患者发病的危险因素，不能用高血压、高血糖、高血脂、年龄、吸烟等危险因素来解释时，可能就与某基因SNP相关联。TXA2R是介导血小板功能重要的膜受体之一，调控血栓发生、发展的重要通路。人们假设TXA2受体等位基因的突变与脑梗死密切相关来探索脑梗死发病的遗传学机制。Kaneko等研究显示rs768963的C等位基因与脑梗死明显相关，同时还发现单倍型C-T-C在脑梗死组中出现的频率明显高于非脑梗死组，表明特定的单核苷酸多态性和单倍型或许能作为脑梗死危险因素的遗传标记，TXA2R或其相邻的基因可能增加脑梗死的易感性。Fonmna等人阐述的TXA2R在血小板反应过程中的重要作用，TXA2R基因C795T、T924C的多态性与临床疾病有关，其中TXA2起了关键作用。Park在韩国人群的基因筛查中发现 TXA2R 基因多态性与缺血性脑血管病相关。赵静等人于2010年，对TXA2R基因rs768963位点基因研究，提示rs768963位点的C等位基因可能是脑梗死的危险因素，携带C等位基因的患者具有更高的脑梗死发病易感性[4]。傅毅等人研究发现上海地区汉族人群TXA2R基因rs768963突变型的血小板聚集率比野生型明显升高，容易引起血栓形成相关疾病，单倍型TTGT能使脑梗死发病风险明显升高[5]。总结日本、韩国以及中国汉族人群的研究，结果表明rs768963中C等位基因有可能与亚洲人群脑梗死疾病发病密切相关。经研究结果表明，基因多态位点rs768963处于TXA2R基因调控区，可能影响转录因子与靶基因结合，继而改变基因的转录及翻译，通过影响TXA2R基因顺式及反式调控，改变TXA2R基因表达的水平，影响TXA2R与配体的结合能力，继而促进血栓事件的发生。

脑梗死为多发且复杂的多基因疾病，个体间其他基因的变异可能会掩盖单基因变异对其影响，且脑梗死的发病受多种危险因素的共同影响，为人们研究某基因突变与其发病风险间关系，带来了重大困难。因此需要大规模的研究进一步阐述TXA2R基因多态性与脑梗死疾病相关性。