醛酮还原酶1C3促进肿瘤发生发展与耐药的研究进展

宋高青，杨英杰，丁纪鹏，邱 颖，田原僮，2，3，4

（1. 赣南医学院药学院；2. 赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室；3. 赣州市癌症精准医学工程技术研究中心；4. 赣州市液体活检工程中心，江西 赣州 341000）

醛酮还原酶1C3（Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C3，AKR1C3）为醛酮还原酶第1个家族的C亚家族成员3基因，位于染色体10p15-p14，具有3α-HSD、3β-HSD、17β-HSD5活性和PGF合成酶活性，可分别将雄烯二酮还原成睾酮，雌酮还原成17β-雌二醇，孕酮转化为20α-羟基孕酮，PGH2 还原成PGF2α，PGD2 还原成11β-PGF2。AKR1C3 在睾丸、乳腺、子宫内膜和前列腺等类固醇激素依赖性器官及肾和尿路上皮等非类固醇激素依赖性器官中表达。在多种激素相关性癌症中过表达，与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关。

1 AKR1C3表达与肿瘤的关系

1.1 AKR1C3与前列腺癌

1.1.1 AKR1C3 可以通过介导AR 信号通路促进PCa 的发生、发展［1-2］AKR1C3 是睾酮合成最后步骤的关键酶。在前列腺癌（Prostate cancer，PCa）细胞，AKR1C3 的17β-HSD 活性可将Δ4-雄甾烯-3，17-二酮（一种弱雄激素）转化为睾酮（强效雄激素）；在去势抵抗性前列腺癌细胞中AKR1C3可以绕过睾酮，直接将5α-雄甾烷二酮还原为二氢睾酮（DHT），因此，癌细胞可以通过自身合成雄激素的方式，促进雄激素剥夺疗法后的PCa 复发［3-7］。此外，AKR1C3作为雄激素受体（androgen receptor，AR）的特异性共激活因子，能够以浓度依赖性方式激活AR促进PCa生长［5，8-10］。AKR1C3还能够直接作用于泛素连接酶Siah-2（Seven in absentia homolog 2，Siah2）以抑制其自身泛素化，继而调节Siah2依赖性AR，增加PCa细胞增殖活性［11-12］。

1.1.2 AKR1C3 过表达可增加PCa 的恶性程度和侵袭性研究显示，内源性雌激素或外源性雌激素水平的升高可导致前列腺癌的形成和细胞生长的永久性紊乱［13-14］。17β-雌二醇（E2）为AKR1C3 代谢产物，E2 可通过激活雌激素受体（ER），活化IGF-1信号通路，上调基质金属蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP2）表达［15-17］，促进PCa 异常生长并增加肿瘤细胞的侵袭性。因此，AKR1C3 过表达会使得PCa细胞更加具有侵袭力和致死性。

1.2 AKR1C3 与乳腺癌雌激素与雌激素受体（ER）复合物的形成在乳腺癌的发生、进展中起着至关重要的作用。AKR1C3 具有3α-羟基类固醇脱氢酶活性（3α-hydroxysteroid dehydrogenase，3α-HSD），可还原雌酮（弱雌激素活性）为雌二醇（强效雌激素活性）、将孕酮（强效抗雌激素活性）转化为20α-羟基孕酮（弱抗雌激素活性）。AKR1C3在乳腺原位导管癌和浸润性导管癌中持续过表达［18-20］，并通过影响雌激素代谢（产生高效雌激素），调节雌激素受体，介导原癌基因、癌基因核蛋白以及前列腺素代谢等促进乳腺癌细胞增殖、增加肿瘤细胞侵袭性［21-24］。因此，AKR1C3可能是临床评价患者预后和术后复发的高危险性患者的实用价值的指标。

1.3 AKR1C3 与子宫肿瘤子宫内膜癌、宫颈癌和子宫肌瘤均属于雌激素依赖性肿瘤［25］。AKR1C1和AKR1C3 在子宫内膜癌中表达，二者通过调节孕酮与雌二醇的比例，增强雌激素的作用，促进子宫内膜癌细胞增殖［26］。雌激素还可以刺激促炎症介质如IL-6和TNF-α的产生，而后者又能通过AKR1C3刺激雌激素的生物合成。因此，雌激素、炎症介质与癌基因之间相互作用，进一步促进子宫内膜癌的发生发展［27］。

宫颈癌的发病与人乳头瘤病毒（HPV）（主要是HPV16 和HPV18）感染有关，90%的宫颈癌病例中检测到HPV 的DNA［28］。HPV 不仅会增加患宫颈癌疾病的风险［29］，上调肿瘤组织AKR1C1 和AKR1C3的表达，导致宫颈癌耐药，因此，AKR1C3 是判断HPV感染相关宫颈癌预后不良的指标［30-32］。

1.4 AKR1C3与其他肿瘤

1.4.1 AKR1C3 与白血病AKR1C3 在各种急性髓细胞白血病（Acute myelocyticeukemia，AML）和急性T 淋巴细胞白血病（Tlineage acute lymphoblastic leukemi，T-ALL）中过表达，是骨髓细胞增殖和分化的调节剂，亦是研究人类致癌基因的热点。AKR1C3通过促使前体前列腺素PGD2转换为9α，11β-PGF2α，诱导白血病细胞的增殖［33-34］，亦可以通过改变母体子宫内环境而增加儿童患白血病的风险［35］。因此，AKR1C3 可能是急性髓性白血病（AML）的潜在治疗靶点［36-37］。

1.4.2 AKR1C3 与皮肤鳞状细胞癌AKR1C3 在皮肤鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）及SCC 细胞系过表达，通过介导PGD2 代谢，促进癌细胞生长。此外，在SCC 中含有大量炎性细胞，这些细胞通过合成和分泌促炎介质PGD2［38］，进一步增强了PGD2 的促增殖作用，最终导致具有抗增殖和促凋亡代谢物15D-PGJ2水平的降低，具有促增殖作用的9α，11β-PGF2水平升高，从而使SCC从中受益。

1.4.3 AKR1C3 与神经胶质瘤和脑膜瘤神经胶质瘤和脑膜瘤细胞组织表达AR、ER 和PR，提示雄激素与雌激素对两种肿瘤的发生发展具有重要作用［39-41］。AKR1C3可以通过介导类固醇和PG代谢以及神经甾体的转化，促进神经胶质瘤和脑膜瘤细胞生长［42-43］。因此，AKR1C3是介导神经元发育的重要性激素调节因子。

2 AKR1C3 的单核苷酸多态性（SNP）与肿瘤的关系

SNP 是人类基因遗传变异中最常见的突变，与癌症发生风险有关（表1）。AKR1C3 的SNP 能够影响类固醇和药物的代谢，与前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤的发生风险密切相关。目前在NCBI SNP数据库已登记的AKR1C3的SNP有100多个。

其中，rs12529 是研究最多的AKR1C3 多态性基因位点，与前列腺癌的易感性、诊断、复发等密切相关。在考虑患者年龄、体重和生活方式等因素时，携带AKR1C3 rs12529 基因多态性变异等位基因G的患者与正常健康男性相比，其血清前列腺特异性抗原（PSA）更低；携带AKR1C3 rs12529 变异等位基因C 时，患者血清PSA 更高。这提示利用PSA 进行PCa 诊断时，可能导致携带变异等位基因G 的男性阳性诊断率低，而携带变异等位基因C 的患者可能存在过度诊断和过度治疗的情况［44］。

AKR1C3 基因的SNP 可影响雄激素合成，继而削弱雄激素剥夺疗法（Androgrndeprivation therapy，ADT）的疗效。与携带GG 纯合子基因型男性相比，GC 变异基因型的AKR1C3活性更高，生成雄激素更多，患PCa 几率更高［45］。与A/A 型相比AKR1C3 基因启动子-71G 与核蛋白的亲和力更高，因而具有更高的睾酮生物合成能力［46］。当rs12529 的第5 位组氨基酸被化学性质非常相似的谷氨酰胺取代时，将改变外显子剪接增强子基序，从而影响雄激素合成。而另一项研究显示，AKR1C3 基因的一个外显子2的A4G替换导致Glu77Gly的改变，与具有Gly77等位基因的受试者相比，Glu77Gly 患者血清睾酮水平显著降低［47］。有趣的是，这种突变在毕加索人群中发生率约4.8%，但在东方人中则完全没有这种情况。这提示宿主性激素途径基因的遗传变异可能通过影响雄激素合成，继而影响雄激素依赖性肿瘤。

参与多环芳烃（PAH）代谢的AKR1C3的遗传变异与肺癌有关，Akr1c3-Gln5His 变异体与PHA 诱发肺癌的风险增加有关［48］，AKR1C3-His基因型可增加焦炉工人PAH 暴露导致的DNA 损伤，表明AKR1C3在肺癌发生过程中的PAH 激活起重要作用。母体AKR1C3多态性可能与儿童患白血病风险相关，携带AKR1C3 rs10508293 等位基因变异患白血病的风险比正常高5 倍［35］。在一项针对亚洲乳腺癌AKR1C3基因变异与阿霉素药效学的相关性研究中，与携带有CC/CG基因型相比，AKR1C3 IVS4-212 GG基因变异的患者在接受阿霉素化疗后，其无进展生存期和总生存期明显延长［49］。由此可见，AKR1C3 多态性可作为多种疾病的重要预测指标，且其碱基序列的改变是导致生物性状改变的直接原因。因此，研究AKR1C3 SNP 将有助于AKR1C3 相关疾病的诊断、特定性状基因的筛选和肿瘤的个性化治疗。

表1 AKR1C3的SNP与其功能的关系

3 AKR1C3与肿瘤耐药

肿瘤治疗抵抗是临床肿瘤治疗失败的主要原因。AKR1C3 过表达肿瘤中存在对蒽环类抗肿瘤药的耐药［50-51］。AKR1C3 能够利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）作为辅酶将蒽环类还原成羟基代谢物，因而使肿瘤对含羰基的抗癌药物如阿霉素和柔红霉素（Daunorubicin）产生耐药性［50，52］。蒽环类抗生素柔红霉素会通过ROS 依赖机制诱导U937细胞凋亡，而过表达的AKR1C3 通过调节ROS 的表达［50］，增强白血病U937 细胞对柔红霉素的抗性。AKR1C3 过表达赋予肿瘤细胞更强的增殖能力。AKR1C3 的过表达可能导致肿瘤抑制基因PTEN 的缺失和PI3K/AKT 通路激活［53］，细胞凋亡减少而存活增多，最终导致乳腺癌耐药。

恩杂鲁胺（MDV3100）和阿比特龙为治疗前列腺癌的有效药物，然而AKR1C3 过表达将导致PGF2α 累积，MAPK 信号通路和NF-κB 信号通路激活，PPARγ 表达抑制，从而显著降低这两种药物对前列腺癌的临床疗效［54-55］。此外，AKR1C3还可以通过增加前列腺癌细胞雄激素合成和激活雄激素信号通路，促进细胞增殖，降低细胞对阿比特龙和恩杂鲁胺治疗敏感性［56-57］。

电离辐射（IR）是肿瘤放射治疗主要手段。IR能够产生过量的ROS 使细胞处于氧化应激状态并同时损伤DNA。AKR1C3 能够消除ROS，减轻氧化应激和IR 对DNA 的损伤，从而降低肿瘤对IR 的敏感［58］。综上所述，AKR1C3 在肿瘤组织的过表达可能使患者对临床化疗、放疗不敏感，从而导致临床治疗失败。

图1 AKR1C3过表达引起的抗性

4 小结与展望

AKR1C3在多种激素相关性癌症中存在过表达或SNP现象。AKR1C3兼具3α-HSD、3β-HSD、17β-HSD和11-酮前列腺素还原酶活性，能催化雌激素、孕酮、雄激素和前列腺素代谢，间接调控与这些配体结合的各种核受体，与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关。因此，以AKR1C3 为靶点药物研发可能成为受AKR1C3基因驱动的相关肿瘤的治疗新策略。