艾滋病合并中枢神经系统疾病48例临床分析

于芳芳，张德发，黄晓婕，Zaongo SD，马萍

1 南开大学附属天津市第二人民医院，天津300110；2 首都医科大学附属北京佑安医院

目前，艾滋病（AIDS）已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题。截至2017 年底，我国报告的现存活AIDS患者758 610例，当年新发AIDS患者 134 512 例，当年报告死亡 30 718 例［1］。CD4+T 淋巴细胞计数降低与AIDS机会性感染密切相关，其中中枢神经系统疾病的发病率高、诊断困难，因此病死率较高。本研究对48 例AIDS 合并中枢神经系统疾病患者的临床资料进行回顾性分析和总结，以进一步了解患者的疾病谱以及临床特点，为临床医生的诊治提供参考。现报告如下。

1 临床资料

1.1 基本资料 选择 2017 年 1 月—2020 年 6 月于天津市第二人民医院住院治疗的AIDS 合并中枢神经系统疾病患者48例。纳入标准：①符合2018年中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组发布的《中国艾滋病诊疗指南（2018 年版）》的AIDS 诊断标准［2］，所有患者经蛋白免疫印迹试验（WB）证实抗人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）抗体阳性。②通过临床表现（如头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、认知功能障碍、带状疱疹等）结合头颅CT/MRI 影像学资料、脑脊液检查确诊中枢神经系统病变；③具备完整的脑脊液和血液检查相关资料。48 例患者中，男44 例、女4例，年龄 21～71（36.9 ± 11.6）岁，已婚 21 例、未婚24 例、离异 3 例，来自城市33 例（68.8%）、农村15 例（31.3%）；感染途径：同性性行为感染23 例（47.9%），异性性行为感染4 例（8.3%），有静脉药瘾史2例（4.2%），不详19例（39.6%）；48例均行腰椎穿刺术，根据病原学检测及临床症状诊断为单纯隐球菌性脑膜炎（简称隐脑）12例、单纯结核性脑膜炎（简称结脑）4例、隐脑合并结脑2例、进行性多灶性脑白质病（PML）5例、病毒性脑炎（简称病脑）脑炎3例、HIV急性期感染2例、HIV相关性脑病2例、颅内占位1例、单纯神经梅毒11例，原因不明性中枢神经系统疾病（统称其他类型）6例；其中结脑、病脑、PML合并神经梅毒各1例，1例隐脑患者合并结核性脑脓肿。本研究通过医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 临床表现 48例患者中，发热25例（52.1%）、头痛25例（52.1%）、恶心25例（41.7%）、呕吐17例（35.4%）、意识不清13例（27.1%）、头晕7例（14.6%）、认知障碍8例（16.7%）、抽搐4例（8.3%）、复视2例（4.2%）、视力下降6例（12.5%）、无症状1例（2.1%）。AIDS合并不同类型中枢神经系统疾病患者的临床症状分布情况见表1。

1.3 脑脊液检查结果 隐脑患者脑脊液压力水平最高，结脑患者脑脊液白细胞计数及蛋白含量最高、糖及氯化物水平较低。AIDS合并颅内占位患者仅1例，无法统计其脑脊液检查相关数据，AIDS 合并其他不同类型中枢神经系统疾病患者的脑脊液检查结果见表2。

表1 AIDS合并不同类型中枢神经系统疾病患者的临床症状分布情况（例）

表2 AIDS合并不同类型中枢神经系统疾病患者的脑脊液检查结果［M（P25，P75）］

1.4 CD4+T 淋巴细胞计数检测结果 除单纯神经梅毒以及HIV急性期感染患者外，其他AIDS合并中枢神经系统疾病患者CD4+T 淋巴细胞计数的中位数均低于200个/µL。见图1。

1.5 病原学治疗及预后 结脑患者给予经典抗结核治疗，隐脑患者给予氟康唑联合两性霉素B治疗，病脑患者给予膦甲酸钠抗病毒治疗，其中1 例合并带状疱疹的病脑患者给予喷昔洛韦抗病毒治疗；神经梅毒患者给予青霉素钠或联合头孢曲松钠静脉输注，PML、HIV 相关脑病以及HIV 急性期感染者给予抗HIV 治疗，其中1 例PML 患者家属同意后给予间充质干细胞静脉输注；其他类型的中枢神经系统疾病患者根据脑脊液检查结果予以抗感染等对症治疗。隐脑患者病死率为35.7%（5/14），结脑患者病死率为33.3%（2/6），PML病死率为40.0%（2/5），HIV相关脑病患者病死率为50.0%（1/2），其余类型中枢神经系统疾病患者病死率为0。

图1 不同类型患者CD4+T淋巴细胞计数（中位数）

2 讨论

研究统计，40%～70%的AIDS 患者在住院期间出现中枢神经系统症状，因此及时、准确诊断AIDS患者中枢神经系统疾病的类型至关重要［3］。本研究结果显示，AIDS合并中枢神经系统疾病的患者以青壮年男性为主，平均年龄37 岁，感染途径以性传播方式为主，其中同性性行为占绝大多数；发热、头痛、恶心、呕吐、意识不清、头晕、认知障碍、抽搐是常见的临床症状，而视力下降多见于神经梅毒患者，这与既往研究结果一致［4］。本研究中单纯神经梅毒患者约占22%，与官丽倩等［5］研究一致，其中葡萄膜炎是最常见的伴随症状［6］。梅毒螺旋体和HIV 病毒由于有相同的传播途径，所以合并感染很常见，尤其是存在男男性行为者［7］。研究表明，在HIV 感染的情况下，由于机体免疫功能缺陷，神经梅毒发生概率更高且临床表现更加明显、进展更快［8-9］。神经梅毒可发生在梅毒螺旋体感染的任何阶段，且具有多种临床表现，如颅神经功能障碍、脑膜炎、急慢性精神状态改变、脑血管疾病、听力及视力异常等，但仍有一部分为无症状患者，容易漏诊、误诊。因此，对于AIDS合并梅毒感染的患者应尽早行腰椎穿刺术，明确梅毒螺旋体感染状态，这对于患者的诊治以及预后具有重要影响。本研究结果表明，机会性感染是导致中枢神经系统疾病的主要原因，其中以隐脑、结脑为主，由于地理环境的影响，本地区弓形虫脑病罕见。

隐脑的病原体为隐球菌，我国以新型隐球菌感染为主。研究显示，15%的AIDS死亡患者与隐脑密切相关［10］。即使在发达国家，采用最佳的抗真菌及ART 治疗方案，AIDS 合并隐脑患者在发病10 周内的病死率仍高达10%～25%［11-12］。就目前的检验技术而言，隐脑的诊断率比较高，但病死率仍居于首位。研究表明，隐脑患者的预后与其高颅压控制情况有关，有效控制颅压能够为成功进行抗真菌治疗赢得足够的时间［13］。本研究中隐脑患者颅压均明显升高，治疗期间部分患者行腰大池引流降低颅内压，改善临床症状，为抗真菌争取时间。WHO 强烈推荐，对于使用两性霉素B行诱导治疗的隐脑患者，使用ART 方案的时间需推迟4 周，使用氟康唑联合氟胞嘧啶诱导方案时需推迟4～6周［14］。本研究中5例死亡的隐脑患者中，3例因病情严重，在ART 治疗前死亡；1例女性患者ART 治疗前隐瞒病史，ART 治疗后中枢神经系统症状加重，抗真菌治疗期间死亡；1例患者初始抗真菌治疗时恢复尚可，后因为合并结脑等原因死亡。

AIDS 患者合并结核菌感染比较常见，且更容易出现肺外结核［15］。结脑是常见的一种肺外结核，抗结核治疗方案与肺结核治疗相同。本组患者均行利福平耐药监测，存在利福平耐药的患者加用利奈唑胺等抗结核治疗。关于抗结核治疗时间，某些专家建议在特定情况下延长HIV感染者的结核病治疗时间。有研究表明，在目前广泛ART 治疗后，AIDS 合并结脑患者的病死率仍接近 40%［16］。目前，ART 和结核病治疗的最佳时间尚不明确，但有专家建议尽早启动抗病毒治疗，可降低全因病死率、改善结核病转归和降低免疫重建炎症综合征（IRIS）的发生率。

PML 是一种严重的中枢神经系统脱髓鞘疾病，该病由JCV 病毒引起。JCV 是一种普遍存在的物种特异性DNA 病毒，与人类进化密切相关，70%的人类会感染该病毒［17］。在健康人群中，JCV 多为无症状感染，通常潜伏在特定组织中；只有在免疫功能低下的患者中才会导致中枢神经系统白质脱髓鞘，临床表现为PML，其中最常见于AIDS患者。PML的临床特征包括运动无力、认知功能障碍、共济失调、视觉症状（偏盲、复视）和言语障碍，头痛、癫痫发作和感觉丧失并不常见。超过50%的HIV-PML 患者将在发病24个月内死亡，明确诊断PML需要行脑活检检测［18］。在治疗方面，目前仍没有特异性的抗JCV药物，主要通过ART 治疗来恢复机体免疫力。有研究应用5-羟色胺受体拮抗剂米氮平治疗PML，证实其效果较好［19］。甲氟喹是一种抗疟疾药物，也有学者应用甲氟喹抑制JCV在体外的复制［20］。近年来研究证实，PD-1 拮抗剂可以减少JCV 病毒载量，增加抗JCV 的CD4+T 淋巴细胞和CD8+T 淋巴细胞活性，从而改善患者的临床症状［21-22］。此外，有学者在体外利用CRISPR/Cas9 系统的基因编辑技术治疗PML［23］。此外，对于 HIV-PML 患者临床、免疫及病理等方面的研究也将为PML的治疗提供新思路。

综上所述，AIDS 合并中枢神经系统疾病患者中仍以机会性感染占绝大多数，尤其是CD4+T 淋巴细胞计数＜200个/µL者；隐脑及结脑是AIDS合并中枢神经系统疾病的主要类型，病死率高，临床表现多样且危重；其中合并神经梅毒者所占比例较高，且症状多种多样，临床易误诊、漏诊。随着NGS 检测技术的应用，PML诊断率也明显提高。对于AIDS合并中枢神经系统疾病的患者，应积极行腰椎穿刺术以及脑活检术以明确病因，对于提高治疗效果、降低AIDS 患者病死率以及预测预后至关重要。尽管ART 治疗能够降低艾滋病患者机会性感染的发生率，但对于晚期患者而言，中枢神经系统疾病的发生率以及病死率仍很高，临床需提高重视。