产前诊断嵌合父源性全基因组单亲二倍体胎儿1例

姚妍怡，刘 念，宋婕萍

(湖北省妇幼保健院优生遗传中心,武汉 430070)

1 病例简介

孕妇，25岁，G3P1，因“停经22+周，超声及核磁共振检测提示胎儿双侧肾上腺混合性包块，胎盘水泡样改变”于2020年1月16日于湖北省妇幼保健院优生遗传中心就诊。孕妇停经33天检测HCG为2644mIU/ml(参考值217～7138mIU/ml)，孕酮15.63ng/ml，停经45天复查HCG为41609mIU/ml(参考值3697～163563mIU/ml)，孕酮21.25ng/ml，超声检查提示宫内妊娠(胚胎存活)。妊娠15+周时超声检查提示胎盘增大，范围约12.9cm×12.3cm×4.4cm，胎盘实质内大量水泡样低回声，以胎儿面为主，水泡样病灶旁的实质中有血流信号。妊娠20+周时复查超声检查提示胎儿腹围20.2cm，位于正常值+2SD以上。胎儿双侧肾上腺区混合性包块，腹腔偏左侧肝脏、胃泡下方可见3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回声，形态不规则，未见明显包膜，内可见血流信号穿行。胎盘内可见多个大小不等，呈水泡样的低回声(图1)。孕妇同时行胎儿及胎盘核磁共振检测，核磁共振提示胎儿双侧肾上腺区异常信号，胎儿腹腔近中线区见软组织信号，胎盘呈水泡样改变。妊娠22+周于本院遗传中心行羊膜腔穿刺术。羊水细胞核型分析提示胎儿染色体为46，XX；羊水细胞单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)提示胎儿为高比例嵌合型全基因组单亲二倍体。羊水细胞DNA和胎儿父母外周血细胞DNA短核苷酸串连重复多态性(short tandem repeat,STR)分析提示胎儿70%细胞为父源性全基因组单亲二倍体，30%细胞为双亲源性正常二倍体。孕妇于妊娠25+周因“不规则腹胀伴见红一天，阴道大量流水1+h”于外院入院，2020年2月6日经阴道分娩一活早产女婴，体重1500g，外观无明显畸形。脐带呈高度螺旋状，胎盘无明显剥离征象，为人工剥离胎盘。胎盘大体见：胎盘组织体积增大，质脆，胎儿面绒毛膜血管迂曲、扩张，母体面见大部分胎盘呈水泡样改变。取部分胎盘水泡样组织送病检，显微镜下提示绒毛干血管高度扩张，部分绒毛干显著扩张，滋养叶细胞无显著增生，提示胎盘间叶发育不良。

图1 妊娠20周超声检查A:胎盘内可见多个大小不等的无回声，呈水泡样改变;B:水泡样病灶旁的胎盘实质中有血流信号;C:胎儿双侧肾上腺区混合性包块;D:腹腔偏左侧肝脏、胃泡下方可见3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回声，形态不规则

2 讨 论

单亲二倍体(uniparental disomy，UPD)是指两条相同(同二体)或同源(异二体)染色体均来源于双亲中的一方。当UPD区域受到基因组印记调控时，将会导致印迹基因表达失衡，而表现出亲源特异性的症状。单亲二倍体最极端情况是全基因组单亲二倍体(genome-wide UPD，GWUPD)，即个体每一条染色体均来源于同一个亲本。众所周知，父源性GWUPD在宫内是致命的，因为它表现为葡萄胎，常在7～17周发生自发性流产。然而，当GWUPD呈嵌合状态时，可能有活产儿的出生。嵌合全基因组单亲二倍体(mosaic genome-wide UPD，MGWUPD)可分为嵌合母源性全基因组单亲二倍体(mosaic genome-wide maternal UPD，MGWmatUPD)和嵌合父源性全基因组单亲二倍体(mosaic genome-wide paternal UPD，MGWpatUPD)。MGWUPD极为罕见，目前为止文献报道的MGWUPD病例约有19例，其中16例为MGWpatUPD，3例为MGWmatUPD[1]。本例为我国首例报道的MGWpatUPD。

2.1 MGWpatUPD的临床特点 在MGWpatUPD病例中，患者可出现任何父源性单亲二倍体(paternal uniparental isodisomy，patUPD)导致的印迹性疾病的表型。其中，最常见表型为Beckwith-Wiedemann综合征。MGWpatUPD导致的Beckwith-Wiedemann综合征表型为脐膨出、巨大儿、巨舌、肾上腺细胞增生、一侧过度发育、羊水过多、新生儿低血糖，患者患胚胎和产后肿瘤风险增加[2-3]。本例胎儿超声及核磁共振均提示胎儿腹围增大，胎儿双侧肾上腺区混合性包块，腹腔内囊形包块，该胎儿早产后体重1500g，远高于同龄孕周胎儿体重，提示胎儿为巨大儿。本例胎儿所有表型与文献报道Beckwith-Wiedemann综合征表型相符。

MGWpatUPD可导致胎盘间叶发育不良(placental mesenchymal dysplasia,PMD)。目前PMD的病因尚不明确，11p15.5区域父源性印迹基因异常表达是导致PMD的病因之一。PMD在产前超声中表现为广泛增厚的低回声水泡状胎盘，需与其他导致水泡状胎盘疾病,如部分性葡萄胎和完全性葡萄胎与胎儿共存(complete hydatidiform mole with coexistent fetus,CHMCF)相鉴别。部分性葡萄胎和CHMCF的β-HCG水平均高于该孕龄正常范围，而PMD的β-HCG水平位于该孕龄正常范围之内。部分性葡萄胎胚胎染色体为三倍体，CHMCF胎儿为正常二倍体，PMD胎儿为嵌合父源性全基因组单亲二倍体。此外，彩色多普勒超声也能帮助分辨PMD和葡萄胎妊娠。PMD由于在水泡样病灶旁的实质中有大量血流信号，在彩色多普勒超声中呈“彩色玻璃”外观，而完全性葡萄胎在水泡样病灶旁只有少量或没有血液流动[4]。病理检测是区分葡萄胎妊娠和PMD的金标准，葡萄胎妊娠绒毛间质水肿，滋养叶细胞增生显著，无扩张的绒毛膜血管，与PMD可通过绒毛膜血管明显增多、扩张且不伴滋养细胞增生来鉴别[5]。

2.2 MGWpatUPD的检测方法 MGWUPD可通过STR分析、SNP-array检测、家系全外显子(trio-WES)或家系全基因组(tiro-WGS)测序检测出来。本例首先通过SNP-array检测发现胎儿羊水细胞为嵌合全基因组单亲二倍体，然后通过家系STR分析，最终证明胎儿70%细胞系是父源性单亲二倍体，30%细胞系是双亲源性正常二倍体。但是单人SNP-array仅能发现单亲同二体，如临床上怀疑UPD时，建议用家系SNP-array、STR、甲基化特异性多重连接探针扩增技术(MS-MLPA)等分子生物学方法协助诊断[6]。

2.3 MGWpatUPD的预后 诊断为MGWpatUPD胎儿的预后取决于胎儿各组织器官中父源性单亲二倍体细胞的嵌合比例，若嵌合比例较低，胎儿仅容易发生早产(妊娠中位数为33周)，产后婴儿表型大部分正常；若嵌合比例较高，胎儿易出现以Beckwith-Wiedemann综合征表型为主的多种父源性单亲二倍体综合征混合表型，产后婴儿患糖尿病及胚系肿瘤风险增加。对MGWpatUPD患者的定期监测，能及时发现病情变化，尽早进行手术治疗，提高患者生存质量。

嵌合父源性全基因组单亲二倍体属于疑难复杂罕见病例，胎儿产前超声常表现为Beckwith-Wiedemann综合征，胎盘产前超声表现为广泛增厚的低回声水泡状胎盘，胎盘病理为胎盘间叶发育不良。结合产前分子生物学检测技术及孕妇β-HCG和产前彩色多普勒超声，可以帮助早期诊断MGWpatUPD胎儿。对已诊断为MGWpatUPD的胎儿，需及时与孕妇及家属充分沟通，告知胎儿发生早产、糖尿病及肿瘤的风险，出生后需对患儿定期监测和治疗，提高患儿的生存质量。