B-[9,9-双(4-甲基苯基)-9H-芴-2-基]硼酸的合成工艺优化

邓 浩, 刘 彤 , 廖万鹏, 吴 凤

(贵州大学 化学与化工学院，贵州 贵阳 550025)

硼酸类化合物是一类重要的有机合成中间体，具有稳定性高、无毒无害、活性较好等特点，在生物学，药物以及活性天然产物中应用广泛[1-4]。随着有机电致发光(OLED)材料的兴起，芴类硼酸因其独特的电学和光学性质，逐渐成为重要的OLED材料中间体[5-9]。目前，硼酸的经典合成方法主要涉及格式试剂、锂试剂与硼酸酯反应。黄贺隆等[10]通过正丁基锂和异丙醇频哪醇硼酸酯反应，得到了相应硼酸酯，收率达75%。但此反应的条件较苛刻，操作繁琐，不利于工业化。因此，化学工作者更倾向于采用过渡金属催化硼基化反应生成硼酸酯，此方法具有反应温和，选择性单一，良好的官能团耐受性等优点[11-13]。但过渡金属催化剂价格比较昂贵。

Scheme 1

为降低成本，提高收率。本文以2-溴-9-芴酮为原料，经4步反应得到B-[9,9-双(4-甲基苯基)-9H-芴-2-基]硼酸(Scheme 1)。其中反应步骤3～4为关键步骤，采用响应面分析法[14-17]对这两步反应的条件进行了优化，确定最佳的工艺条件。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AV-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

乙酸钾，天津市光复精细化工研究所；1，4-二氧六环，嘉兴市艾森化工有限公司；联硼酸频哪醇酯，苏州沃尔森生物科技有限公司；[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[PdCl2(dppf)]，北京格林凯默科技有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

将化合物35 g(11.7 mmol)、联硼酸频那醇酯3.3 g(12.9 mmol)溶于1.4-二氧六环中，搅拌下加入乙酸钾3.46 g(35.3 mmol)，氮气保护，加入PdCl2(dppf)0.26 g(0.35 mmol)，回流反应至终点。冷却至室温，抽滤，滤饼用石油醚(3×50 mL)洗涤，滤液用石油醚萃取，合并滤液与洗液，蒸发溶剂得白色固体4;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.97(d,J=7.4 Hz，2H), 7.74(d,J=7.4 Hz，1H), 7.59(s，1H), 7.42(d,J=4.0 Hz， 2H), 7.36(d,J=7.2 Hz， 1H), 7.09(d,J=7.7 Hz， 4H), 6.98(d,J=7.7 Hz， 4H), 2.26(s， 6H), 1.30(s， 12H)。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

以化合物4的收率为考察指标，对步骤3～4的反应时间(h)，反应温度(℃)和催化剂用量(eq.)进行单因素实验考察。由图可知(图略)，初始阶段反应较快，随之趋于平衡。表明反应时间，反应温度是影响反应速率以及收率的主要条件。化合物4收率呈现出先增加后降低的趋势。这是因为生成的化合物4与化合物3发生了Suzuki反应，使收率降低。

2.2 响应面实验

依据单因素实验结果，以目标化合物4收率为响应值，以反应时间(A)、反应温度(B)、催化剂用量(C)为自变量，采用响应面法 Box-Behnken 中心组合设计原理，设计三因素三水平实验方案，共有17个试验点。实验水平与因素安排，如表1所示。响应面实验设计及结果如表2所示。

表1 因素与水平Table 1 Factors and levels

表2 响应面实验设计及结果Table 2 Response surface experiment design and results

2.3 回归模型分析

采用Design-Expert 8.0.6软件对上述17个实验点的响应值进行回归分析，结合表3可知，回归模型极显著(P值<0.0001)，失拟项不显著(P=0.0661>0.05)，说明模型受其他因素的影响较小，拟合效果好，预测结果可信度较高，可以用该模型描述收率与实验指标的关系。回归模型的显著性检验结果标明：A、 B、 C对响应值影响程度由大到小分别为：C>B>A。

2.4 响应面分析

根据化合物4收率受自变量A、 B、 C交互作用的影响(图略)，发现催化剂量的曲线最陡峭，随着数值的增加收率变化最明显，反应时间则相对平滑。表明收率受催化剂量影响最明显，反应时间影响较小。催化剂用量与反应温度的交互作用最强，形状接近椭圆形，交互作用最弱的是反应温度与反应时间，形状接近圆形。以上分析与方差分析基本相符。

2.5 最佳工艺

通过模型优化分析得到的最佳合成条件为反应时间5.38 h，催化剂用量为0.4 eq.，反应温度为107.64 ℃，在此模型下预测的最佳收率为92.66%。调整最佳合成条件为反应时间5.4 h，催化剂用量为0.4 eq.，反应温度为108 ℃，以更符合实际操作条件。在此实验条件下进行了3次实验验证，收率分别为91.86%， 92.13%和92.48%，平均值为92.15%，与模型预测值相近，较文献收率提高了17.15%。

表3 模型方差分析与显著性检验结果Table 3 Model variance analysis and significance test results

以2-溴-9-芴酮为原料，经4步反应合成了B-[9,9-双(4-甲基苯基)-9H-芴-2-基]硼酸。采用响应面法优化了合成条件，收率92.15%，较文献值提高17.15%。