沙库必曲中间体(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇的合成

代 祯, 黄晴菲, 王启卫

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2. 中国科学院大学，北京 100049)

沙库必曲(Sacubitril)为诺华公司2015年上市的抗心衰药物Entresto(沙库必曲/缬沙坦)复方制剂的原料之一。Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物，峰值销售估计可达50-100亿美元，而沙库必曲作为其原料之一，同样具有极大的价值。(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇(1)是制备沙库必曲的关键中间体，其经过氧化、Witting反应、水解、氢化还原、酯化、酰胺化等反应制得沙库必曲[1](Scheme 1)。1的生产成本和专利技术的制约使其价格昂贵，因此开发简单快捷的沙库必曲中间体制备的新技术具有重要意义。

目前已经报道的1及其前体化合物的合成方法主要有：以保护的(4-频哪醇硼基)苯基丙氨酸(BPA)与三氟甲磺酸苯酯通过Suzuki-Miyaura 偶联[2]；以α,β-不饱和氨基酸酯为起始原料与芳基硼酸以铑催化剂[RhCl(C2H4)2]催化偶联[3]；以手性环氧卤丙烷为原料不对称合成[4]；通过Stille偶联合成[5]。在上述方法中，Suzuki-Miyaura 偶联具有一定的优势，但是目前使用的底物为三氟甲磺酸芳酯，其在制备过程需要使用三氟甲磺酸酐，该试剂价格高，腐蚀性强，不易控制。

Scheme 1

Scheme 2

目前，N-杂环卡宾(NHC)钯催化剂在Suzuki偶联反应中应用相当广泛，通常是以亲电性的芳基卤代物为底物[6-7]，以磺酸芳香酯为底物的Suzuki偶联反应报道较少。2012年, 邵黎雄等[8]首次报道了N-杂环卡宾钯催化剂([NHC-Pd(Ⅱ)-Im])应用于以磺酸芳香酯为底物的Suzuki偶联反应；2015年，陆鸿飞等[9]报道了使N-杂环卡宾-钯-吡啶配合物催化甲苯磺酸酯与芳基硼酸的Suzuki偶联反应。目前，NHC-钯配合物催化以叔丁氧羰基(Boc)保护的D-苯丙氨醇苯磺酸酯为原料制备1的方法少有报道。

以Boc-D-酪氨酸甲酯(2)为原料，与苯磺酰氯经磺酰化反应制得苯磺酸酯(3)，还原后得到(R)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙烷)苯基磺酸酯(4)，在N-杂环卡宾-钯催化下经过Suzuki-Miyaura偶联反应[11-15]得到1。系统考察了催化剂、浓度、硼酸、碱等对偶联反应的影响，并将投料量扩大到10 g，以总收率57%以上，产品光学纯度大于99%得到目标化合物(Scheme 2)。该方法合成路线短、成本低、操作安全简便，以简单快捷的方式成功制备了沙库必曲关键中间体1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BüCHI B-545型熔点仪；Perkin-Elmer-341型自动旋光仪；Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)； Finnigan LCQDECA型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4的合成

称量Boc-D-酪氨酸甲酯220.0 g(67.8 mmol)溶解于60 mL无水四氢呋喃中，冰浴条件下，加入三乙胺21.6 mL(155.2 mmol)，随后向反应瓶中缓慢滴加苯磺酰氯12.7 g(71.9 mmol)，滴加完毕，室温反应5 h后蒸干溶剂，向其加入80 mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得黄色油状液体330.7 g，收率99.4%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.02(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.86(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.01(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.50(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.20～2.85(m, 2H), 1.37(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.84(s), 154.87(s), 148.44(s), 135.34(s), 135.21(s), 134.10(s), 130.35(s), 129.00(s), 128.33(s), 122.22(s), 79.90(s), 54.22(s), 52.10(s), 37.62(s), 28.13(s)。

Chart 1

称量310.0 g(23.0 mmol)溶解于50 mL乙醚中，冰浴下缓慢加入四氢锂铝3.5 g(92.2 mmol)，加入完毕后，移去冰浴，室温反应1 h。缓慢滴加乙醇淬灭后，过滤。将滤液旋干后，加入50 mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵水溶液，水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1,V/V)纯化得黄色油状液体48.5 g，收率90.1%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.69～7.62(m, 1H), 7.50(dd,J=10.7 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.93～6.85(m, 2H), 4.82(d,J=5.7 Hz, 1H), 3.78(s, 1H), 3.60(dd,J=10.9 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.48(dd,J=11.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.79(d,J=7.0 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 1.39(d,J=4.4 Hz, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 155.91(s), 147.97(s), 137.28(s), 135.23(s), 134.14(s), 130.36(s), 129.03(s), 128.29(s), 122.10(s), 79.58(s), 63.52(s), 53.45(s), 36.62(s), 28.20(s)。

(2)1的合成

表1 催化剂种类及溶剂对Suzuki-Miyaura反应的影响Table 1 Effect of catalysts and solvent on the Suzuki-Miyaura reaction

表2 反应液浓度和反应时间对Suzuki-Miyaura反应的影响Table 2 Effect of solution concentration and reaction time on the Suzuki-Miyaura reaction

2 结果与讨论

2.1 催化剂种类及溶剂

筛选了一系列NHC-Pd催化剂和相应溶剂对反应的影响，对反应的影响见表一，溶剂采用吗啉或1,4-二氧六环。采用5 mol%的催化剂，苯硼酸(4 eq.)，碳酸钾(4 eq.)，回流24 h的条件进行考察。从结果来看，溶剂和催化剂种类对反应的影响显著。当溶剂选用吗啉时，N-杂环卡宾选用IMes和SIMes效果优于位阻更大的IPr和IPr*(Entry 1～8)，转化率可达63%；选用1,4-二氧六环做溶剂时，N-杂环卡宾(NHC)选用位阻较大的IPr*比IMes更利于反应进行(Entry 10～13)，转化率接近50%。因此选用(IMes)Pd(Py)Cl/吗啉体系。

2.2 催化剂用量

采用(IMes)Pd(Py)Cl作催化剂，吗啉作溶剂，苯硼酸(4 eq.)，碳酸钾(4 eq.)，回流24 h考察催化剂用量对转化率的影响。催化剂用量在2.5 mol%、 5.0 mol%和10.0 mol%，反应转化率分别为40.1%， 63.1%和59.9%。因此，5 mol%的催化剂用量作为优选条件，用于沙库必曲关键中间体1的合成。

2.3 苯硼酸及碱用量

采用5 mol%的(IMes)Pd(Py)Cl作催化剂，吗啉作溶剂，回流24 h，考察苯硼酸和碳酸钾的用量对反应的影响。考察了苯硼酸和碳酸钾的用量为(苯硼酸/碳酸钾)2 eq./2 eq.、 4 eq./4 eq.和6 eq./6 eq.时，对应的反应转化率分别为48.6%， 63.0%和52.6%。结果表明苯硼酸和碱量过大，反而不利于反应的进行，转化率有所下降。确定采用苯硼酸(4 eq.)和碳酸钾(4 eq.)条件用于其他条件的探索和沙库必曲关键中间体1的合成。

2.4 反应液浓度与反应时间对转化率的影响

采用5 mol%的(IMes)Pd(Py)Cl作催化剂，吗啉作溶剂，苯硼酸(4 eq.)，碳酸钾(4 eq.)，回流，考察反应液的浓度和反应时间对反应的影响(表2)。结果发现，浓度越大，转化率呈下降趋势；而随着反应时间增加收率逐步提高，24 h后基本不变，因此，确定最佳浓度为50 mg/mL，反应时间为24 h。

2.5 底物活性对产率的影响

选取了3种不同的简单磺酸芳香酯作为底物，在最优条件下进行反应。发现磺酸芳香酯底物的共轭酸酸性越强，反应活性越高，这与文献[16]报道一致，即pKa越小，其离去性能越好，越容易发生氧化加成或还原消除步骤。当底物的R取代基为苯基、甲基和对甲苯基时，反应转化率分别为63.0%、 0和35.0%。因此，以苯磺酸芳酯为底物的Suzuki偶联反应具有最好的效果。

3 结论

以易得的叔丁氧羰基保护的D-酪氨酸酯为底物，其酚羟基与苯磺酰氯制得苯磺酸芳香酯，经LiAlH4还原为苯丙氨醇衍生物，再在5 mol%的N-杂环卡宾钯催化剂(IMes)Pd(Py)Cl作用下，与苯硼酸发生Suzuki偶联反应合成了沙库必曲的关键中间体1，总收率大于57%，ee值99%以上。