七氟醚对脑出血患者开颅手术的脑保护作用

张亚杰，韩学昌，邢群智，李 毓，董 旭，闫向彪，吴 悠

(河南科技大学临床医学院/河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471003)

急性脑出血是心血管疾病中较为常见的一种急危重症，由于患者起病急骤，极易出现血氧饱和度不正常，加之患者在接受手术时需要实施气管插管，插管、拔管增加了应激反应的发生率，极易导致患者生命体征不平稳，不利于手术的顺利进行[1-2]。相关研究表明，吸入七氟醚能够起到脑保护作用，由于该药物的血气分配系数低，患者麻醉苏醒时间短，对患者刺激小，同时还会增加脑血流量，保护中枢的自主调节能力，对患者颅内压的影响小，从而起到脑保护作用[3-4]。因此，本研究通过对脑出血开颅手术患者常规的麻醉基础上联合七氟醚吸入麻醉，旨在分析七氟醚对脑出血开颅手术患者的脑保护作用，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年3月—2019年5月在河南科技大学第一附属医院行急性脑出血开颅手术的患者60例。纳入标准：①知晓此次研究方案并自愿签字，并经我院医学伦理委员会批准(20170211)；②年龄在50～70岁；③美国麻醉医师协会ASA分级Ⅰ～Ⅱ级；④患者均经头颅CT和/或MRI检查确诊为颅内出血，均符合开颅指征；⑤均由一个神经外科医生全程管理(包括手术指征和手术操作)。排除标准：①合并其他器官创伤者；②既往有脑梗死、颅脑外伤者；③合并其他脑血管病、颅内肿瘤等者；④存在神经系统或者精神障碍病史者；⑤接受手术治疗前已经接受气管插管治疗者；⑥对卤化麻醉药过敏者。以简单随机化分组方法将患者分为2组：观察组30例，男16例，女14例；年龄(60.1±3.6)岁。对照组30例，男15例，女15例；年龄(61.5±3.8)岁,2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2麻醉方法 入室后监测心电图、脉搏氧饱和度、无创血压、脑电双频指数(BIS)，在局麻下行桡动脉穿刺置管直接监测有创动脉血压，同时建立中心静脉通路。2组患者均进行相同的麻醉诱导：咪唑安定0.05 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg，快速诱导后行气管插管术，按照常规参数设置进行机械通气。麻醉诱导后，观察组给予1%～2%的七氟醚持续吸入，丙泊酚和瑞芬太尼微量泵持续泵入进行麻醉维持；对照组给予丙泊酚和瑞芬太尼微量泵持续泵入维持麻醉。2组患者术中均持续监测BIS值并使BIS值维持在40～60之间，同时密切监测患者生命体征，若发生低血压，给予多巴胺、甲氧明等血管活性药物调节血压，必要时输注红细胞和/或新鲜冰冻血浆。

1.3观察指标 2组患者分别在麻醉诱导前、手术2 h、术毕、术后12 h采集患者静脉血，检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S100β蛋白(S100β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

2 结 果

2.12组患者不同时间点TNF-α和IL-6水平比较 麻醉诱导前2组患者TNF-α和IL-6水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组手术前后4个时间点血清TNF-α和IL-6水平整体比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，且手术2 h、术毕、术后12 h血清TNF-α和IL-6水平均明显高于麻醉诱导前(P均<0.05)；但观察组患者手术2 h、术毕、术后12 h血清TNF-α和IL-6水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1及表2。

2.22组患者不同时间点血清NSE、S100β水平比

表1 2组急性脑出血开颅手术患者不同时间点TNF-α水平比较

表2 2组急性脑出血开颅手术患者不同时间点IL-6水平比较

较 麻醉诱导前2组患者NSE和S100β水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组手术前后4个时间点血清NSE和S100β蛋白水平比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，且手术2 h、术毕、术后12 h血清NSE和S100β蛋白水平均明显高于麻醉诱导前(P均<0.05)；但观察组患者手术2 h、术毕、术后12 h血清NSE和S100β蛋白水平均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表3及表4。

表3 2组急性脑出血开颅手术患者不同时间点NSE水平比较

表4 2组急性脑出血开颅手术患者不同时间点S100β蛋白水平比较

3 讨 论

脑出血在脑卒中各亚型中发病率仅次于缺血性脑卒中，居第二位。人群中脑出血的发病率为(12～15)/10万人年。在西方国家中，脑出血约占所有脑卒中的15%，占所有住院卒中患者的10%～30%，我国的比例更高，为18.8%～47.6%[5-9]。脑出血后因为其血肿压迫、颅内压高等特点，使大脑的神经组织产生损伤，严重者进一步还会使心肌细胞受损，造成脑心综合征[10]。而对于脑出血复合外科手术的患者，早期通过血肿清除术将病灶清除才是治疗的最佳方式。外科手术顺利进行的一个重要因素就是麻醉，所以确保麻醉效果，选择对脑组织影响小甚至可以产生脑保护的麻醉药物显得尤为重要，因此，麻醉药物的神经保护作用越来越受到关注。七氟醚被认为是一种理想的神经外科麻醉药，于1968年由Rengan合成[11]，1995年经美国FDA批准在美国上市，为无色透明、有香味无刺激性的挥发性液体，血/气分配系数为0．63，在常用的挥发性吸入全麻药中较低，吸收和清除迅速，吸入后很快达到肺泡有效浓度，故其诱导、苏醒过程迅速，麻醉浓度具有较强的调节性。又由于七氟醚有香味，加之对呼吸道刺激小，对心率、血压及交感神经系统的激活无明显影响,不影响脑血管自身调节功能, 且可降低脑代谢率。和其他吸入全身麻醉药相比，易为患者接受，是一种较为安全理想的吸入全身麻醉药物，现已在临床中广泛应用。

在试验性脑缺血动物模型以及临床实验中证实，脑缺血损伤后在受损区有大量细胞因子的表达和炎性细胞的浸润。炎症反应是由炎性细胞因子介导的免疫反应，参与颅脑损伤后一系列病理生理过程，导致细胞渗透、炎性因子分泌等，进而导致细胞凋亡[12-13]。而炎症反应中的炎性因子则是在细胞和组织间进行信息交换的物质，它们参与免疫应答过程，在炎症反应的过程中至关重要，因此，如果炎性细胞因子突然增加导致紊乱，使免疫平衡发生失调，将会造成异常的免疫应答，对组织产生损伤。研究人员在损伤的脑组织中发现了高浓度促炎因子，如IL-6及TNF-α，在脑出血中，它们可以使血管发生快速收缩，从而造成脑组织缺血、缺氧，诱发神经细胞的凋亡；同时它们之间相互联系，相互反应，互相促进，促进炎症反应的发生发展，进一步加重脑损伤[14]。

IL-6本身对神经细胞没有毒性，且在正常的细胞中没有表达，但是当脑组织出现损伤时，机体由于抗原生成造成的应激刺激，激活了机体的免疫应答反应，促进炎性细胞释放、聚集，使B淋巴细胞、单核/巨噬细胞处于激活状态，IL-6的表达明显增加[15]，释放出大量的促炎因子和自由基，并在其他促炎因子的相互作用下发挥神经毒性作用，导致脑水肿等病理性脑损伤[16-17]；同时，研究者发现，脑出血患者开颅手术中IL-6水平明显升高，与脑损伤受损程度呈正相关[18]，在神经功能受损严重的患者血清中，IL-6水平明显高于神经功能受损轻的患者。

TNF-α是在脑出血后刺激产生的多肽类细胞因子，是机体在遭到应激反应后最先产生的介质之一。在脑出血引起脑损伤时，脑内的神经细胞、小胶质细胞受到刺激产生TNF-α，促进IL-8、、IL-6等炎性因子的生成与释放，造成炎症反应呈“瀑布式级联反应”。Li等[19]研究结果表明，在脑出血第1天，脑组织中TNF-α明显增多，3 d时达到峰值，这一过程与大脑损伤引起的病理损伤高度一致，并且在脑出血的整个发生发展过程中，TNF-α水平一直与脑出血后引起的脑损伤炎症反应水平呈正相关。

S100β蛋白和 NSE是监测早期脑出血的损伤指标和标志物，其准确性较高，特异性强，对判断脑出血患者的预后极为重要。其中，NSE是神经元和神经内分泌细胞分泌的一种特殊的蛋白酶，参与糖酵解的过程，在脑的神经系统中的浓度最高。当脑出血发生时，缺血、缺氧、酸中毒等有害因素就会使蛋白质变性，引起溶酶体水解、释放，使大脑的神经系统损伤加重，破坏大脑的血脑屏障结构和功能，从而使大量的NSE从血脑屏障中溢出，进入脑脊液和血液中，导致血清中NSE水平明显升高[20-21]。因此，在研究中常把NSE与脑损伤联系在一起，并且认为NSE水平与神经元死亡量呈正相关，可以作为检测脑出血后神经损伤程度的一个客观指标，对脑出血早期的诊断与治疗具有重要意义。

S100β 蛋白是由星型胶质细胞、少突胶质细胞等分泌的钙结合蛋白，在生理浓度下可以营养神经细胞，促进其生长，维持细胞内和细胞外钙离子的平衡，但是当血清中的S100β蛋白含量过高时将诱发神经细胞出现凋亡[22-24]。正常情况下，大脑的血脑屏障完好，S100β蛋白不能通过，所以在血清中检测不出S100β蛋白，但是在脑出血后，大脑的神经细胞受损就产生大量的S100β蛋白，通过受损的血脑屏障进入血液循环，使患者血清中S100β蛋白的含量明显增加。同时，S100β蛋白分子质量较低，具有可溶性，具有较高的理化性质稳定性，在手术与麻醉中不容易被肝素、异丙酚等药物影响，且标本不论在室温还是低温下保存48 h，也不会影响结果的准确性。因此，国内外研究人员认为S100β蛋白是迄今为止可以反映脑损伤程度的特异性蛋白之一，是诊断脑损伤程度的重要指标之一，当血清中的S100β蛋白水平高时，则患者脑损伤严重，并伴有血脑屏障损害。

在本研究中，TNF-α和IL-6是反映炎症反应的指标，S100β蛋白和NSE是反映脑损伤程度的指标，2组患者在麻醉诱导前时差异无统计学意义；2组患者在手术2 h、术毕、术后12 h血清TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平均明显高于麻醉诱导前，但是观察组在手术2 h、术毕、术后12 h的TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平均低于对照组。表明这2组患者术中均存在炎性因子水平升高和脑损伤加重，而观察组患者由于吸入七氟醚麻醉，遏制了脑损伤后的过度炎症反应，减少了炎症因子的释放，稳定了血脑屏障的功能，减轻脑损伤，保护了大脑的神经组织。

综上所述，对脑出血患者进行开颅手术麻醉时辅以七氟醚吸入麻醉，可以抑制围术期的炎症反应，提高血脑屏障的稳定性，从而起到脑保护的作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。