术前外周血LMR、MASP-2水平在Ⅲ期结肠癌患者预后评估中的价值研究

李 龙，张阿龙，李梦娇

结肠癌为临床常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌[1]。伴随医学技术的发展和对结肠癌发病机制及危险因素认知水平的提升，结肠癌术后的生存情况得到显著改善。有相关文献报道，我国结肠癌患者术后5年的生存率为55%～61.9%，关于结肠癌预后影响因素的相关研究也成为学者们关注的热点[2-3]。外周血淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)被认为是多种肿瘤有效的预后预测因子[4]；人甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)是与肿瘤、感染等某些疾病密切相关的天然免疫分子[5]。本研究探讨了包括LMR、MASP-2在内的III期结肠癌患者预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2012年1月-2015年1月期间，在本院进行结肠癌根治术的100例Ⅲ期结肠癌患者为本次研究对象；男45例，女55例；中位年龄57岁。肿瘤分化程度为高分化33例，中分化34例，低分化33例。肿瘤TNM分期ⅢA期40例，ⅢB期20例，ⅢC期40例。肿瘤最大直径(3.88±1.23)cm；肿瘤位于右半结肠35例，肿瘤位于左半结肠65例。纳入标准：术后病理学确诊为Ⅲ期结肠癌；术后随访时间≥3个月。排除标准：术前接受抗肿瘤治疗；合并感染性疾病；合并其他恶性肿瘤；临床资料或随访资料不完整的患者。

1.2 方法:以患者手术时间为起点，对患者进行至少5年的随访，随访至2020年1月，以患者死亡为失效事件，记录患者生存时间。收集并整理患者临床资料，将可能影响患者预后的变量(性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期、肿瘤最大径、肿瘤部位、LMR值、MASP-2水平)等纳入III期结肠癌预后的单因素及多因素分析中。筛选单因素分析中有统计学意义的变量，纳入III期结肠癌预后的多因素回归分析中。

2 结果

2.1 Ⅲ期结肠癌患者预后单因素分析:100例Ⅲ期结肠癌患者中位随访时间为6.5年，随访率100%。中位生存时间为53个月。3年生存率为87%(87/100)。100例患者的平均LMR值为4.29，以此为依据将其转化为分类变量，具体方法见表1。血清MASP-2的平均值为(363.29±22.47)ng/mL。统计结果显示，肿瘤最大直径、LMR、MASP-2均是影响III期结肠癌患者预后的可疑变量。肿瘤直径越大，LMR和MASP-2的值越低，Ⅲ期结肠癌患者预后越差。见表1，表2，图1～图7(目录后)。

表1 Ⅲ期结肠癌患者生存分析

表2 Ⅲ期结肠癌患者的单因素COX回归分析

2.2 Ⅲ期结肠癌患者预后多因素分析:将单因素分析中筛选出来的肿瘤最大直径、LMR、MASP-2设为自变量，将预后情况设为因变量，共同纳入多因素COX回归分析中，具体赋值方案见表3。

表3 变量赋值赋值

从表4中的运算结果可见，肿瘤最大直径可以显著影响Ⅲ期结肠癌患者的生存状况，肿瘤最大直径>4 cm的患者，出现死亡的可能性是肿瘤最大直径≤4 cm患者的2.286倍(HR=2.286)。LMR值也可以显著影响Ⅲ期结肠癌患者的生存状况，LMR高值患者出现死亡的可能性是LMR低值患者的0.642倍(HR=0.642)。血清MASP-2含量是Ⅲ期结肠癌患者预后的保护性因素，血清MASP-2含量每增加1 ng/mL，Ⅲ期结肠癌患者的死亡风险将降低40.2%(100%～59.8%)(HR=0.598)，见表4。

表4 Ⅲ期结肠癌患者预后多因素COX回归分析

3 讨论

炎性反应在结肠癌的发生发展机制中发挥着重要作用，研究显示，在机体内炎性细胞因子水平较高的条件下，对肿瘤细胞的增殖、转移和血管生成等过程均存在显著的促进作用[6]。即便使用抗肿瘤药物进行治疗，较高的炎症水平也将导致耐药性的显著增加[7]。淋巴细胞是机体内重要的免疫细胞，其在抗肿瘤过程中发挥着不可替代的作用。当某些因素导致外周循环血中的淋巴细胞水平降低时，机体的免疫能力呈现下降状态。而此时单核细胞会发生聚集，部分单核细胞还将分化成肿瘤相关巨噬细胞，对肿瘤的侵袭和转移具有积极的促进作用，同时也显著降低了抗肿瘤免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力[8-9]。在以上病理条件下，低水平的淋巴细胞和高水平的单核细胞导致了LMR值的下降。研究发现，在LMR值下降的情况下，促进肿瘤诱导的炎性反应将打破机体免疫平衡，从而促进肿瘤细胞的侵袭及转移[10]。Peng等[11]在研究中发现，结肠癌术后采用LMR值进行预后情况分析的效果较理想，本研究结果也显示，LMR是影响Ⅲ期结肠癌患者预后的独立影响因素，LMR高值患者出现死亡的可能性是LMR低值患者的0.642倍(HR=0.642)。

天然免疫分子与恶性肿瘤发生机制的研究为肿瘤界研究的热点，MASP-2是以酶原形式存在于血浆中的一种免疫分子，近年来的研究发现，血清中MASP-2含量的变化与感染、肿瘤等某些疾病存在显著相关性[12]。目前，关于结直肠癌与MASP-2相关性的研究尚处于起始阶段，仅有少部分研究证实了MASP-2含量变化对结直肠癌的发生及转归存在一定的影响[13]。Ingels等[14]的研究表明，MASP-2在结肠癌患者外周血中的表达显著低于正常对照人群，MASP-2水平与结直肠癌的组织学分级密切相关。本研究中，血清MASP-2含量是Ⅲ期结肠癌患者预后的保护性因素，统计学数据显示，血清MASP-2含量每增加1 ng/mL，Ⅲ期结肠癌患者的死亡风险将降低40%左右。

本研究中，性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期均不是Ⅲ期结肠癌患者预后的影响因素。而从运算结果可知，肿瘤最大直径可以显著影响Ⅲ期结肠癌患者的生存状况，肿瘤最大直径>4 cm的患者出现死亡的可能性是肿瘤最大直径≤4 cm患者的2.286倍。分析原因，肿瘤直径大、病灶面积大的患者，手术操作的难度也相应增加，淋巴结转移的危险性也有所增加，因此显著影响了术后的预后情况。部分学者的相关研究显示，肿瘤分化程度低及TNM分期高也是结肠癌预后的独立危险因素[15]，这与本研究的结论相悖，可能是由于本研究样本例数较少、部分患者随访时间较短的原因所致。在今后的研究中将进一步开展多中心大样本量的结肠癌预后影响因素分析。