抗CASPR2抗体相关脑炎癫痫发作的临床特征

张婕，张敏，刘恒方，吴世陶，郭亚培，刘小莉，姜炎

(1.郑州大学第五附属医院 a.神经内科;b.神经电生理科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052)

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是包含一系列由自身免疫性抗神经细胞内、神经细胞表面抗原抗体介导的脑炎，由于常累及中枢神经系统，不同抗体类型的AE均可出现癫痫发作，且可能存在其特征性的发作表现，如抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine rich glioma inactivated 1，LGI1)相关抗体脑炎中出现的面-臂肌张力障碍发作。其中抗接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗体相关脑炎罕见，临床表现除了特异的神经性肌强直，也常出现癫痫发作等边缘系统症状，然而目前国内外针对抗CASPR2抗体相关脑炎癫痫发作的研究较少，故本研究对以癫痫发作为主要症状的7例抗CASPR2抗体相关脑炎患者的临床资料进行回顾性分析，以期加深临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料从2018年9月至2020年11月郑州大学第五附属医院及郑州大学第一附属医院神经内科收治的20例抗CASPR2抗体相关脑炎患者中收集以癫痫为主要发病症状的7例患者。纳入符合2016年柳叶刀杂志提出的AE诊断标准[1]，同时血清或脑脊液中抗CASPR2抗体阳性，且符合国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)诊断标准[2]。排除感染相关疾病、代谢与中毒性脑病及中枢神经系统肿瘤等。

1.2 研究方法收集入组患者的一般资料(性别、年龄、前驱症状、首发症状、临床症状等)、癫痫相关资料(发作形式、发作频率、病情演变)、辅助检查(实验室检查、影像学检查、病理学检查、神经电生理检查)、治疗(癫痫用药及控制效果、脑炎治疗方案及治疗效果)、随访情况。所有入组患者的血清和脑脊液均送康圣医学检验中心，采用细胞间接免疫荧光法行AE相关抗体检测。

2 结果

2.1 基本资料5例男性，2例女性，男性年龄40～72岁，中位发病年龄68岁，女性年龄10～13岁，中位发病年龄11.5岁。

2.2 临床表现6例呈急性起病，1例呈亚急性。2例患者出现发热前驱症状。除1例以头顶部持续胀痛为首发症状起病外，余6例均以癫痫症状起病。所有病例均有癫痫症状，且4例有≥2种癫痫发作类型。癫痫发作的主要类型有复杂部分性发作(complex partial seizure，CPS)5例(71.43%)、全面性强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)4例(57.14%)、癫痫持续状态(status epilepticus，SE)1例(14.29%)、单纯部分性发作(simple partial seizure，SPS)1例(14.29%)。CPS患者均出现意识障碍，其中伴不自主咀嚼2例，面部抽搐1例，双手不自主摸索动作1例，出现呼之不应1例；GTCS患者主要表现为意识丧失、肢体抽搐、双眼上翻、牙关紧闭，可伴或不伴口角流涎、二便失禁；SPS患者出现左上肢不自主抽动，呈强直样抽搐且不伴意识丧失。1例表现为面部抽搐、牙关紧闭的CPS进展成为复杂部分性癫痫持续状态(complex partial status epilepticus，CPSE)。除癫痫发作外，还可出现其他边缘系统症状，7例患者中4例(57.14%)伴认知功能减退，具体表现为记忆力下降、反应迟钝，3例(42.86%)伴精神行为异常。7例患者中5例(71.43%)出现自主神经功能障碍，伴发热、双下肢神经性疼痛、失眠。1例(14.29%)合并肺癌。

2.3 辅助检查

2.3.1血清学检查 肿瘤标志物均正常。

2.3.2脑脊液检查 脑脊液压力100～220 mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，中位数为140 mmH2O，2例(28.57%)颅内压升高。脑脊液蛋白定量0.19～0.51 g·L-1，中位数0.32 g·L-1，2例(28.57%)升高；2例(28.57%)脑脊液细胞学结果显示淋巴细胞水平升高。7例(100%)血清CASPR2抗体均为阳性，脑脊液CASPR2抗体阳性者2例(28.57%)，弱阳性者1例(14.29%)，阴性者4例(57.14%)。

2.3.3影像学及病理学检查 所有患者均接受头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，1例出现了右侧颞叶及双侧枕叶T2加权成像(T2weighted imaging，T2WI)、液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)高信号，1例出现脑萎缩。1例胸部CT可见结节，经气管镜活检淋巴结可见癌细胞。

2.3.4神经电生理检查 7例中有3例(42.86%)脑电图异常。1例患者清醒期及睡眠期双侧颞区可见多量尖波，呈单个发放，右侧稍著。见图1。1例患者清醒期额中线区可见中波幅(5～6 Hz θ波)。见图2。1例为弥漫性慢波。

图1 双侧颞部可见多量尖波(右侧显著)

图2 额中线θ波

2.4 治疗所有患者在接受免疫治疗前均先接受了抗癫痫治疗，但发作控制欠佳，联合免疫治疗后调整癫痫治疗方案如下：3例单用丙戊酸治疗，1例单用左乙拉西坦，余3例为丙戊酸分别联合左乙拉西坦、奥卡西平、氯硝西泮。脑炎治疗：7例均接受了一线免疫治疗，3例接受激素冲击，4例接受糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗。

2.5 随访1例患者出院3个月后由于漏服癫痫药物导致癫痫复发入院，1例呼吸机辅助呼吸肺癌患者自行出院后死亡，1例外伤导致脑出血死亡。余出院后继续服用癫痫药物未见复发，但1例遗留轻微的反应迟钝、记忆力减退，癫痫症状消失后复查脑电图仍可见癫痫样放电。

3 讨论

ILAE在其2017年最新公布的癫痫分类中首次将免疫因素正式纳入病因学分类，其中明确提到了AE中的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎和抗LGI1抗体相关脑炎[3]，除此之外，抗γ-氨基丁酸B型受体抗体相关脑炎也被认为与难治性癫痫、SE有关，虽然抗CASPR2抗体相关脑炎较其他AE少见，但癫痫发作可作为其主要甚至唯一的临床症状。ILAE最新文献建议最好将在自身免疫因素介导的脑炎活动期或复发时被判断为可逆性的癫痫发作定义为自身免疫性脑炎继发急性癫痫发作(简称“癫痫发作”)[2]，其机制与癫痫、自身免疫性癫痫相比，更可能与神经细胞表面抗原抗体直接影响神经功能有关，且两者治疗存在差异。

本研究中男性抗CASPR2抗体相关脑炎继发癫痫发作多于女性，男性平均发病年龄大于女性，与Joubert等[4]报道的成年男性多见情况一致，而与赵静等[5]报道的男女数量基本相同存在差异，考虑癫痫发作受性别、年龄影响。van Sonderen等[6]报道24%患者可出现癫痫发作，而Joubert等[4]研究显示18例脑脊液抗CASPR2抗体阳性患者中100%出现了边缘系统症状，72%出现了癫痫发作，推测癫痫发作可能受地区、脑脊液抗体滴度影响，Rada等[7]研究也表明脑脊液中足够高的抗体滴度会引起癫痫发作，但抗体滴度并不总是与临床症状平行。研究显示，癫痫发作大多发生在AE急性期或早期，也可以出现在疾病的任意阶段，CPS最常见[4,8]。Joubert等[4]发现，部分性颞叶癫痫最多见。本研究患者多以GTCS为首诊入院，经过癫痫药物、免疫治疗后可出现发作类型变化，在病程中4例(57.14%)出现2种及以上发作类型，其中CPS最多见，GTCS次之，SE、SPS最少。本研究也出现了Joubert等[4]报道的癫痫发作常伴急性顺行性遗忘。由于CASPR2在边缘系统高表达，使得边缘系统症状较为多见，本研究7例患者中除癫痫发作外，4例(57.14%)出现了认知障碍，3例(42.86%)出现了精神行为异常，边缘系统外症状以自主神经功能障碍(5例，71.43%)最多见。

本研究观察到的脑电图多表现为局限性或弥漫性慢波、癫痫样放电，与文献报道[8-9]一致，且急性期脑电图尖波发放的患者在癫痫发作消失3个月后复查脑电图仍可见痫样放电，结合文献抗CASPR2抗体相关脑炎症状消失但抗体滴度升高及症状改善早于抗体滴度恢复的情况[7]，不排除癫痫亚临床发作。有研究显示，抗CASPR2抗体相关脑炎癫痫发作的患者20%～24%出现双侧颞叶T2、FLAIR高信号，影像学改变不完全与疾病严重程度相关[6]，此外，还可出现海马硬化、脑皮质萎缩等影像学表现[10]。有文献报道，CASPR2抗体阳性的自身免疫性脑炎发病初期MRI可以是正常的，且由于该病脑损伤可逆，影像学可不留异常，故多数影像学检查正常，需要动态观察MRI变化[11]。此外，与既往报道合并胸腺瘤不同[6]，本研究中1例患者出现肺癌，未见相关文献报道。

本研究中患者仅用癫痫药物控制效果欠佳，且目前尚无AE抗癫痫药物推荐，主要根据发作类型选药，首选单药治疗，必要时可联合用药，一般不需要长期治疗。多数患者经《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[12]推荐一线免疫治疗后癫痫症状及其他脑炎症状均有好转，仅1例无明显改善。文献报道，抗CASPR2抗体相关脑炎约25%复发[6]，本研究中2例出院后很快死亡，1例复发，与上述报道基本一致。

综上，以癫痫发作为主要症状的脑炎患者诊治时应考虑该病的可能，及时进行相关抗体检测，采用MRI、脑电图、脑脊液检查辅助诊断，一经确诊及时给予免疫治疗，一般预后较好。